癫痫猝死的生物学标志物及危险因素研究进展  

作者：胡梓骐1,吕茴2,张晨2,田发发2,谭哲人3.

单位：1.华北理工大学;2.中南大学湘雅医院神经内科;3.中南大学湘雅医院重症医学科

癫痫是一种常见的神经系统疾病，癫痫患者的自发性癫痫发作具有发作性、短暂性、重复性、刻板性的特点。尽管目前已有抗癫痫药物、癫痫手术、神经调控、生酮饮食等多种治疗手段，但仍然有约30%的患者癫痫发作无法得到控制，成为难治性癫痫。  

癫痫猝死指癫痫患者突发意料之外、伴或不伴目击的、非创伤及非溺水的、有无癫痫发作证据的、尸检未显示明显结构性或毒理学死因的原因不明性死亡。难治性癫痫患者出现癫痫猝死的风险最大，是癫痫患者死亡的主要原因，已成为一个重大的公共卫生问题。因而，探索发病机制，寻找癫痫猝死发生相关的生物学标志物及危险因素，减少或避免癫痫猝死发生，是癫痫猝死研究领域亟待解决的问题。  

癫痫猝死的确切发病机制尚不清楚，目前研究认为，呼吸、心脏和自主神经功能障碍、大脑觉醒抑制等机制参与了癫痫猝死的发生，年龄、癫痫发作类型、不合理的抗癫痫药物治疗方案、遗传背景等是癫痫猝死发生的危险因素。  

1 与呼吸功能障碍相关的癫痫猝死生物学标志物及危险因素

1.1　中枢性呼吸障碍  

临床及动物实验研究均表明，癫痫发作期间呼吸功能障碍是癫痫猝死发生的重要机制之一。  

MORTEMUS研究证实，癫痫猝死的临床表现具有高度一致性，首先是全面性强直阵挛性癫痫发作，然后是短时间内的呼吸频率加快和心动过速，继而出现呼吸暂停，最终导致心搏骤停。  

呼吸暂停总是出现在心搏骤停之前，提示呼吸功能障碍是驱动自主神经功能紊乱的主要因素。DBA/1和DBA/2小鼠在听源性癫痫发作后出现呼吸停止和死亡，电刺激小鼠通常会在癫痫发作末期出现呼吸暂停，尔后继以心脏停搏。在这2种癫痫猝死动物模型中，当小鼠癫痫发作出现呼吸暂停时，及时给予机械通气可以使死亡率明显下降。进一步的研究认为，当异常放电扩散至杏仁核时，导致中枢性呼吸暂停和血氧饱和度降低，这和局部刺激杏仁核时产生的效果类似，表明杏仁核与髓质呼吸网络之间存在功能性联系，异常放电扩散到杏仁核时可导致自主呼吸抑制从而诱导癫痫猝死。 

此外，癫痫发作诱导负责发起呼吸运动信号的脑干区域功能障碍，可能是癫痫发作后呼吸功能障碍的另一种机制。当出现呼吸抑制时，不仅发生低氧血症，癫痫猝死发生风险增加，还可观察到腹外侧延髓中生长抑素、甘丙肽、色氨酸羟化酶和神经激肽1受体的表达显著下降，延髓5⁃羟色胺能神经元放电减少，中缝核中的5⁃羟色胺转运体表达减少以及5⁃羟色胺血液浓度显著升高。  

中枢性呼吸障碍的发生与癫痫及癫痫发作的类型相关，对312例局灶性癫痫患者及其148次全面性强直阵挛性癫痫发作的回顾性研究发现，36.5%的患者出现了发作性中枢性呼吸暂停，颞叶癫痫患者的ICA发生率明显偏高，40.4%的全面性强直阵挛性癫痫发作在发作初始阶段就可以观察到ICA，而在22.1%的发作中ICA发生在全面性强直阵挛性癫痫发作之后。视频脑电图监测期间的SpO2数据表明，86%的全面性强直阵挛性癫痫发作过程中会出现低氧血症（SpO2