3AFP在肝衰竭中的预测价值

ALF也被称为暴发性肝衰竭(FHF)[15]，是指在无慢性肝病的情况下发生肝性脑病和凝血障碍[国际标准化比值(INR)＞1.5]的临床综合征，其病死率可高达80%。在造成ALF的众多原因中，药物性ALF是首要原因，占总病例的50%以上[16]，其次是病毒性ALF，占所有ALF的12%[17]。

早在20世纪70年代，不少研究人员发现血清AFP可能是判断急性病毒性重型肝炎及FHF患者预后的有用指标，高AFP水平是广泛肝坏死后肝细胞迅速再生的反映，与发病后的生存时间有关[18-20]。Seo等[21]发现高AFP水平(＞10 ng/mL)是急性甲型肝炎患者早期恢复的唯一独立预测因素(P=0.000 1)，它提示急性甲型肝炎患者已开始通过主动肝再生恢复或在2周内早期恢复。

在对药物引发的FHF研究中，Carraro等[22]发现在44例急性非对乙酰氨基酚诱导的FHF患者中，生存组转氨酶(ALT或AST)高峰后第3天的PT和AFP水平比死亡组高(P＜0.01)，第3天PT为19%时的灵敏度为0.80，特异度为1.00，诊断效率为0.90；第3天AFP为11 ng/mL时，灵敏度为1.00，特异度为1.00，诊断效率为1.00。因此，转氨酶高峰后第3天的PT和AFP水平具有显著的预后价值。其他研究人员(Singh等[23]及Church等[24]) 也发现AFP的升高与非对乙酰氨基酚诱导的肝损伤患者的良好预后密切相关，AFP升高而Gc球蛋白降低与无移植生存率相关[23-24]。Schmidt等[25]在对239例因过量服用对乙酰氨基酚而发生FHF的患者进行研究时，发现从ALT高峰期开始，存活者的AFP水平及其升高幅度均明显高于死亡者。以ALT峰值后第1天血清AFP水平为3.9 μg/L作为临界值，其判断死亡的灵敏度为100%，特异度为74%，阳性预测值为45%，阴性预测值为100%。由此可见，AFP的升高也能很好地预测对乙酰氨基酚诱导的肝损伤患者的良好预后。因此，对于对乙酰氨基酚和非对乙酰氨基酚诱导的FHF患者来说，血清AFP可较好地预测他们的生存情况。Sakurai等[26]对FHF患者进行研究时发现与其他肝病患者相比，FHF患者甲胎蛋白异质体(AFP-L3)水平明显更高。对死亡患者尸检时常发现存在肝萎缩，与重度肝萎缩患者相比，轻度肝萎缩患者发病时血清AFP-L3水平明显更高(P＜0.05)，且剩余肝储备量与血清AFP-L3水平显著相关(r=0.63)。可见，AFP-L3可能是评估FHF患者肝萎缩和/或肝再生的血清标志物。此外，有些研究者[27-30]发现血清AFP可能是急性肝损伤或ALF患者中HPC的一个血清标志物，AFP水平升高可作为HPC参与再生的证据。

虽然很多研究发现血清AFP是ALF患者的良好预后因子，但仍有不少研究人员发现AFP存在一些局限性。有研究[31]发现人肝细胞生长因子参与肝细胞再生过程，其升高的时间过程与某些重型肝炎患者的AFP相似。因此，仅测定血清AFP水平不足以准确地评估ALF患者的预后，还需联合其他预后标志物来进行预测。Yang等[32]发现血清AFP水平的持续降低联合King’s标准，可将预测死亡的灵敏度提高到100%。他们还发现，ALF病程中血清AFP的最高水平与预后无关，这一发现与Bloomer等[20]的研究一致。Schiødt等[27]发现在ALF病程中，前3个住院日内AFP水平的动态升高而不是高水平的AFP预示着ALF患者的良好预后。因此，AFP的动态变化对于ALF患者来说更具有预后价值[20, 27, 32-33]。但因ALF进展较快，病死率高，对于病情严重及急需肝移植的ALF患者而言，AFP的动态变化则显示出了其局限性[27]。未来的研究应该将AFP与其他预后标志物进行比较或联合，以便建立更完善的预后模型。

HBV-ACLF是最致命的疾病之一。目前我国学者对于ACLF预后评估的研究主要以建立一些新模型和对MELD模型的改良为主。大多数是利用AFP与炎性细胞、凝血指标、HBsAg、前白蛋白(PA)、电解质、酶类、空腹血糖、血清球蛋白以及基质金属蛋白酶-2等的联合来预测ACLF患者的预后。

赵洁等[34]发现中性粒细胞百分比、HBsAg水平和AFP是影响HBV-ACLF患者短期预后的独立危险因素，建立了NHA - ACLF模型。当该模型评分为0.459分时，灵敏度为73.7%，特异度为79.1%。与MELD评分相比，NHA-ACLF模型在预测HBV- ACLF患者近期预后方面价值更大。郑敏等[35]发现HBV- ACLF生存组患者入院时PA和AFP水平均高于死亡组，差异有统计学意义(P＜0.05)。当PA≥241.910 ng/mL且AFP≥80.025 μg/L时，预测HBV -ACLF预后的ROC曲线下面积为0.987(灵敏度为90.82%，特异度为100%)。因此，血清PA联合AFP水平在预测HBV-ACLF患者预后方面的灵敏度及特异度均较高且更可靠。Xie等[36]发现低AFP是接受血浆置换- 人工肝支持系统治疗的HBV-ACLF患者高病死率的独立危险因素，建立了一个包含AFP的人工肝支持系统- 预后模型(APM)，该模型在短期预后方面显示出比MELD、MELD-Na和CLIF- C ACLF评分更好的预测性能。赵萍等[37]发现在92例ACLF患者中，生存组血清AFP和血浆PTA水平均显著大于死亡患者(P值均＜0.05)，血清AFP≥80.0 μg/L联合PTA≥32.1%的ROC曲线下面积为0.989，敏感度为93.9%，特异度为100%。因此，AFP联合PTA能更准确地预测ACLF患者的预后，且特异性更高。Huang等[38]在评价分层AFP对HBV-ACLF患者的预后价值研究中发现，AFP的第二高四分位数(Q2)(76.0~252.2)ng/mL总是显示出非常有利的短期存活率，最低的AFP四分位数(Q4)(0.7~18.5)ng/mL结合血清钠＜131 mmol/L或INR≥3.3的患者预后较差(90 d存活率分别为25.0%和11.9%)。因此，对AFP的分层可提高对HBV-ACLF患者短期生存的预测能力，AFP分层与低血钠和高INR相联合可以更好地预测HBV-ACLF患者的不良预后。

本课题组前期研究发现92例HBV-ACLF患者的180 d内总存活率为43.48%，年龄(HR=1.041)、TBil(HR=1.004)、log10AFP (HR=2.155)和INR(HR=1.446)是这些患者生存的危险因素，且log10AFP≥2.04的HBV-ACLF患者预后较好(特异度为76.9%，灵敏度为62.5%)。因此，AFP可作为预测HBV-ACLF预后的有用指标[39]。后来发现除年龄、TBil、AFP和INR以外，肌酐也是影响HBV-ACLF患者预后的独立因素。因此，本课题组利用这些指标建立了一种针对HBV-ACLF患者的短期预后评分系统即TACIA评分。在训练和验证队列中，新模型的ROC曲线下面积分别为0.861和0.763，该评分较低(＜4.34)的患者生存时间较长(P＜0.001)，能有效地预测HBV-ACLF患者的短期生存[40]。同时，本课题组在探讨AFP水平在人工肝治疗HBV-ACLF存活患者的价值时发现，人工肝术前AFP在术后30、90、180 d生存组均显著高于死亡组；ROC曲线分析提示血清AFP能够较好预测患者的预后，人工肝术后30 d(P=0.01)、90 d(P=0.04)、180 d(P=0.03)高AFP组(≥110 ng/mL)患者生存时间显著高于低AFP组(＜110 ng/mL)。由此可见，人工肝血浆置换术前高AFP与术后的良好预后密切相关，血清AFP对HBV-ACLF患者人工肝血浆置换术时机的选择具有重要价值。