血红蛋白(hemoglobin，Hb)是红细胞内运输氧气的载体，其正常结构为1对α类珠蛋白链和1对β类珠蛋白链所组成的四聚体。β-地中海贫血(β-地贫，β-thalassemia)(OMIM #613985)是指由于β珠蛋白肽链合成减少或完全阙如，导致Hb合成不足而引发的遗传性溶血性贫血[1,2]。重型β-地贫最早由美国儿科医生Cooley于1925年报道，因此又称Cooley贫血。该病呈常染色体隐性遗传，致病基因为HBB(OMIM *141900)，男女患病几率大致相同。

与α-地贫类似，β-地贫个体的临床表型以及对于输血的依赖性可分为以下几类[3,4,5]：(1)携带者。通常无临床症状和体征，血液学检查可见小细胞低色素红细胞改变和轻微贫血(成年男性Hb水平可正常)；(2)患者。按其病情和对输血的依赖性又分为中间型β-地贫(thalassemia intermedia，TI)和重型β-地贫(thalassemia major，TM)。β-地贫个体在出生时及新生儿期一般表现正常。重型β-地贫患儿多在出生后3～6个月发病，中间型β-地贫患儿通常在2岁之后起病，表现为中至重度的溶血性贫血。在缺乏有效治疗的情况下，可引起一系列的并发症，包括肝脾肿大(以脾脏为甚)、特殊面容(上颌前突，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁塌陷)、骨质疏松、关节病变、发育滞后、身材矮小、贫血性心脏病等。若未接受输血治疗，多数将于5～10岁因感染诱发心功能衰竭而死亡。此外，若输血未配合除铁治疗或除铁治疗不规范，则可能导致铁沉积在心、肝和多种内分泌器官，导致这些脏器的损伤以及相应的并发症。

β-地贫的高发区主要包括地中海地区、北非、撒哈拉沙漠、中东、印度次大陆以及包括我国南方地区在内的东南亚，人群突变携带率为2%～30%[2]。值得注意的是，地中海地区和东南亚地区同时也是α-地贫的高发区，上述区域存在一定比例的α-和β-地贫双重携带者[3,6,7]。流行病学调查显示，我国β-地贫携带率最高的三个省份为广西(6.66%)、海南(5.11%)和贵州(4.63%)[6]，广东、云南、香港、湖南、江西等地亦较高。与α-地贫相似，β-地贫突变的分布具有明显的地域以及群体特异性。迄今为止，全球已发现超过300种β-地贫突变，但90%以上的病例是由其中40余种突变所致[2]。例如，在海南省，HBB: c．124_127delTTCT突变即占当地全部β-地贫突变的近70%[6]。

β-珠蛋白基因簇定位于11号染色体，包含5个功能基因，即在胚胎期表达的ε(HBE1)、在胎儿期表达的Gγ(HBG2)和Aγ(HBG1)、以及在成人期表达的β(HBB)和δ(HBD)，这些基因的表达具有发育阶段特异性，排列顺序为5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′[3]。在ε基因的上游存在1个基因座调控区(locus control region，LCR)，其中包含5个Dnase 1的高敏位点(hypersensitive site，HS1～HS5)。在HBB基因下游20 kb处，也存在1个高敏位点。这些位点能够结合一系列的红系特异性转录因子如GATA1、GATA2、NF-E2和KLF1等，从而调节整个基因簇的表达[2]。

导致β-地贫的遗传变异主要为HBB基因的点突变或小片段缺失，少数为大片段缺失[2,8,9,10]。γ-珠蛋白基因保留完整的大片段缺失可在不同程度上导致γ-珠蛋白基因的表达升高，携带这类缺失的个体胎儿血红蛋白(fetal hemoglobin，Hb F)水平升高，称为"遗传性持续性胎儿血红蛋白症(hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH)"或δβ-地贫，二者表型均较轻[10]。根据其遗传效应，点突变和小片段缺失可大致分为3类[9]：(1)β0-突变。无β-珠蛋白肽链产生；(2)β＋-突变。β-珠蛋白肽链的合成速度下降；(3)β＋＋-突变(又称沉默型β-地贫突变)。β-珠蛋白肽链合成速度略低于正常水平。根据突变对β-珠蛋白基因功能的影响，又可将其分为影响转录的突变、影响RNA加工的突变和影响RNA翻译的突变3类。缺失型突变主要是指缺失>25 bp的突变，可造成HBB基因的部分或完全缺失。这类变异在β-地贫突变中所占的比例极低。此外，还有一类特殊的突变，称为显性β-地贫突变(βD)。β-地贫呈常染色体隐性遗传，杂合子通常无症状，而显性β-地贫突变可产生极不稳定的β-珠蛋白肽链，在合成后迅速降解，甚至会影响正常β-珠蛋白肽链的功能，以至于杂合子也可能发生中间型地贫[9,10]。目前在中国人群中已发现129种β-珠蛋白基因点突变(含异常血红蛋白)和16种β-地贫缺失突变(见附表1，数据源自Human Variome Project China；http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes)，并按HGVs规则进行命名[11,12])。其中8种突变(HBB: c．124_127delTTCT、HBB: c．52A>T HBB: c．316-197C>T、HBB: c．－78A>G、HBB: c．216_217insA、HBB: c．79G>A、HBB: c．92＋1G>T、HBB: c．－79A>G)约占中国人β-地贫突变总体的95%以上[6]。

绝大部分β-地贫患者表型的严重程度取决于其β-珠蛋白基因型。正常个体的β-珠蛋白基因型为βN/βN。β-地贫个体的表型从轻到重可分为：(1)静止型β-地贫。基因型为β＋＋/βN，红细胞参数为正常或临界，通常仅能通过分子诊断识别；(2)轻型β-地贫。又称β-地贫特征(β-thalassemia trait，TT)，基因型为β0/βN或β＋/βN，表现为小细胞低色素和Hb A2值升高。以上两种个体均无临床症状且无需治疗；(3)中间型β-地贫。基因型为β＋/β＋或β＋/β0，表型变异较大，患者存在轻到中度的贫血，无需终生依赖输血，但在特殊情况或特定的临床状况下(感染、手术或妊娠等)需要偶尔或间断输注红细胞，又称非输血依赖型地贫(non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT)；(4)重型β-地贫。基因型为β＋/β0或β0/β0，受累个体有严重的贫血(Hb持续< 70 g/L)，终生需定期输血配合规范的除铁治疗才能存活，又称输血依赖型地贫[1](transfusion-dependent thalassemia，TDT)[1,9,10]。值得注意的是，中间型β-地贫的分子基础较为复杂[9,13]。显性β-地贫突变的杂合子(βD/βN)、合并α-地贫突变的β-地贫突变纯合或复合杂合子(β＋/β0或β0/β0)、以及合并α-珠蛋白三联体的β-地贫突变杂合子(β0/βN或β＋/βN)均可能表现为中间型β-地贫[9]。有研究显示，除β-珠蛋白基因型外，还存在其他影响β-地贫表型的遗传学因素，详见"修饰因素"。

α-/β-珠蛋白肽链合成的不平衡是β-地贫致病的核心机制[3,4]。由于α/β珠蛋白肽链比例失衡，过多的β-珠蛋白在红细胞前体中积聚并沉淀，形成Heinz包涵体(Heinz body)，沉积在细胞膜上，引发血色素分解和游离Fe3＋释放，后者可催化活性氧反应并降低还原型谷胱苷肽，导致膜蛋白氧化，造成膜损伤；加上包涵体沉积所引发的自体免疫清除机制，促使成熟红细胞形成脆性增加和可塑性降低的"地贫样红细胞"。这类细胞易于在微循环中破裂而发生溶血。此外，尽管造血旺盛，重型β-地贫患者80%的红系祖细胞均在骨髓中死亡，导致无效造血。后者反过来又会促进骨髓造血的代偿性增加，造成骨髓腔扩大，导致骨骼畸形，形成地贫面容、骨质疏松，严重者可发生病理性骨折；引起脾脏增大，脾脏红细胞破坏增加，加重贫血。无效造血还可能造成机体铁过载[3]。过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺、甲状腺、性腺等部位，导致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生长发育迟缓、第二性征推迟等。

已发现的β-地贫表型修饰因素可分为两类[2,9,10]：(1)加重β-地贫表型的修饰因素。如β-地贫杂合子合并α-珠蛋白基因三联体或四联体，可加剧α/β-珠蛋白肽链比例的失衡，使个体由临床无症状(β-地贫携带者)加重为中间型地贫表型，或使中间型或重型β-地贫患者的临床表型更严重；(2)减轻β-地贫表型的修饰因素。如复合α-地贫突变或升高体内Hb F水平的因素。合并α-地贫的突变可使β-地贫患者的α/β-珠蛋白肽链比例趋于平衡，从而减轻贫血表型。若β0/β0基因型个体复合有α-地贫缺失突变，其表型将由重型减轻为中间型。调控Hb F水平的因素包括位于β-珠蛋白基因簇上的HBG序列的变异、可影响γ-基因表达的调节红系发育的转录因子编码基因的变异或其反式作用元件的变异、以及其他的染色质相关因子等[14,15]。前者是与一组位于11号染色体上可上调β-珠蛋白基因表达的天然变异，如中国人常见的位于β-珠蛋白基因启动子区的HBG1：＋25G>A变异。由于破坏了HBG与甲基化基因LYAR的结合，使HBG启动子区的甲基化水平下降，从而激活β-珠蛋白表达[15]。后者属于不与β-基因座连锁的其他基因座位(数量性状位点)的变异。这些基因在正常情况下将抑制β-珠蛋白基因的表达，发生变异后其抑制功能被减弱，从而重新激活其表达。经临床队列或家系分析验证，可减轻β-地贫临床表型的上调γ-珠蛋白的关键基因主要包括HBG2、HBG1、BCL11A、KLF1和MYB[2,16,17,18]。

β-地贫的临床诊断主要关注以下两个方面[3,5,19]：(1)血液学表型。检测方法主要为全血细胞计数和Hb定量分析。全血细胞计数可显示小细胞低色素改变[平均红细胞容积(mean corposcular volume，MCV) 非血缘相关的HLA全相合供者>半相合供者；(3)移植预处理方案：经典的清髓方案为白消安及环磷酰胺。为减少排斥率，在预处理方案中可酌情加用抗胸腺球蛋白和氟达拉宾(Fludarabine)。

基因治疗是基于基因修正的自体造血干细胞移植。临床前和临床研究均已证明采用病毒载体进行基因治疗的可行性和有效性[28]，但仍有许多因素限制其进入常规临床应用，如价格昂贵、有效的干细胞数量和质量、基因转导效率、基因表达水平和载体不良反应等。

国际地中海贫血联合会官网：

https：//thalassaemia.org.cy

地中海贫血突变数据库：

http：//globin.cse.psu.edu/hbvar/menu.html

http：//www.ithanet.eu

http：//www.genomed.zju.edu.cn/LOVD3/genes

血红蛋白病在线辅助诊断与风险评估系统(diagnosis and at- risk assessment system for hemoglobinopathies，DASH)：

http：//www.smuhemoglobinopathy.com

参与本指南撰写的专家名单：商璇、徐湘民(南方医科大学基础医学院医学遗传学教研室)；冯晓勤、吴学东(南方医科大学南方医院儿科)；张新华(中国人民解放军第九二三医院血液科)

参与本指南审读的专家名单：黄尚志(北京协和医学院、世界卫生组织遗传病社区控制合作中心)；任兆瑞(上海市儿童医院上海医学遗传研究所)