华法林临床应用中国专家共识(基层版) |
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血栓栓塞性疾病的抗凝治疗是临床的重要问题。华法林是需长期抗凝治疗，包括静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防、心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等患者的最常用口服药物。大量临床研究证实华法林在上述疾病疗效良好。 但华法林在中国的使用率非常低，房颤患者服用华法林治疗的不超过10%。华法林在临床中治疗率低的原因较复杂，既与华法林自身的药理学特点有关，也与医疗模式相关。临床医生往往高估华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。基层医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证，减少出血不良反应，剂量的选择与调整，国际标准化比值(INR)异常升高的处理，如何处理与抗血小板药物联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，由中华医学会心血管病学分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会联合发布了《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[1](简称《共识》)，对规范华法林的临床使用发挥了很好的指导作用。为了让更多的基层医生受益于该《共识》，我们又组织撰写了更适合基层医生的《共识》基层版。 一、华法林的作用机制 (一)华法林是如何被发现的20世纪早期，美国农场主发现，牲畜在食用发酵的甜苜蓿后会发生严重出血。1939年，甜苜蓿中导致出血的成分被确定为"双香豆素"。此后研究人员合成了几个香豆素类的衍生物，其中最有效的是华法林。最初华法林作为灭鼠药使用，很多字典中仍将"warfarin"翻译为"灭鼠灵"。目前，仍然有市售的鼠药含双香豆素类物质。 (二)华法林与血栓形成血栓形成是很多凝血因子的级联反应的结果，其中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化需维生素K参与(也称"维生素K依赖的凝血因子")，而华法林可影响这一过程，进而发挥抗凝血作用。此外，华法林还能抑制抗凝蛋白调节素C和S的作用，因而有短暂的促凝血作用。华法林的抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗，如应用大剂量维生素K1(>5 mg)，由于其储积在肝脏，可能会在一段时间内引起华法林抵抗。 (三)华法林的药理学特点华法林经胃肠道迅速吸收，口服90 min后达血药浓度峰值，但半衰期较长(36～42 h)，在血液循环中与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合，在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林对体内已合成维生素K依赖的凝血因子没有抑制作用，只有这些凝血因子代谢后，华法林才有抗凝作用。因此，给药后需数天至数周才能达到最佳抗凝效果。 (四)影响华法林疗效的因素华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 1．与白种人比较，中国人对华法林的耐受剂量明显较低，目前已发现数个基因多态性与华法林剂量相关，主要是P450 2C9和VKORC1，有必要时患者可通过检测这些基因多态性帮助选择剂量。 2．药物、饮食、多种疾病状态均可影响华法林的抗凝作用(表1)。最常见的药物包括：胺碘酮、某些抗生素、解热镇痛药、抑酸药以及某些中成药等。服用华法林的患者如需合并其他药物，可查看说明书。 点击查看表格 表1药品、食品和膳食补充剂与华法林的相互作用 表1药品、食品和膳食补充剂与华法林的相互作用 影响程度 抗感染药物 心血管药物 消炎镇痛及免疫系统药物 中枢神经系统药物 胃肠道药物和食物 中草药成分 其他他药物 增强 高度可能 环丙沙星、复方磺胺甲唑、红霉素、氟康唑、口服异烟肼、甲硝唑、咪康唑凝胶、咪康唑阴道栓、伏立康唑 胺碘酮，安妥明，地尔硫卓、非诺贝特、普罗帕酮、普萘洛尔、磺吡酮(先增强后抑制的双相作用) 保泰松，吡罗昔康 酒精(如合并肝脏疾病)、西酞普兰、恩他卡朋、舍曲林 甲腈咪胍、鱼油、芒果、奥美拉唑 博尔多、葫芦巴、龟苓膏 合成代谢类固醇、齐留通 很可能 阿莫西林-克拉维酸钾、阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、左氧氟沙星、利多那韦、四环素 阿司匹林、氟伐他汀、奎尼丁、罗匹尼罗、辛伐他汀 对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布、右丙氧吩、干扰素、曲马多 双硫仑、氟伏沙明、水合氯醛、苯妥英(先增强后抑制的双相作用) 葡萄柚 丹参、当归、宁夏枸杞 左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他滨/氟尿嘧啶、紫杉醇、他莫昔芬、托特罗定 可能 阿莫西林、阿莫西林-氨甲环酸洗剂、氯霉素、加替沙星、咪康唑外用凝胶、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、沙奎那韦、特比萘芬 中毒量胺碘酮、丙吡胺、吉非罗齐、美托拉宗 塞来昔布、消炎痛、来氟米特、丙氧芬、罗非昔布、舒林酸、托美汀、外用水杨酸 非氨酯 奥利司他 丹参/甲基水杨酸 阿卡波糖、环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶、达托霉素、达那唑、异环磷酰胺、曲妥单抗 不可能 头孢孟多、头孢唑啉、磺胺异唑 苯扎贝特、肝素 左旋咪唑、甲基萘、丁美酮 氟西汀与地西泮、喹硫平 依托泊苷/卡铂、左炔诺孕酮 抑制 高度可能 灰黄霉素、奈夫西林、利巴韦林、利福平 消胆胺 美沙拉嗪 巴比妥类、卡马西平 含大量维生素K的食物或肠道营养剂、进食鳄大量梨 巯嘌呤 很可能 双氯西林、利托那韦 波生坦 硫唑嘌呤 氯氮卓 豆奶、硫糖铝 人参制品 螯合疗法、流感疫苗、复合维生素补充剂、盐酸雷洛昔芬 可能 特比萘芬 替米沙坦 柳氮磺胺吡啶 含有紫菜的寿司 环孢素、芳香维甲酸，辅酶Q10 不可能 氯唑西林、萘夫西林/双氯西林、替考拉宁 呋塞米 丙泊酚 绿茶 (五)华法林的不良反应 1．出血•出血可表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，甚至可发生颅内出血。 •在治疗前以及治疗过程中应注意评估患者出血风险，并确定相应处理方案。出血危险因素包括：出血病史、高龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。应定期综合评估出血风险。 •抗凝治疗出血风险HAS-BLED评分系统(表2)被推荐用于房颤患者。0～2分者属出血低风险患者，≥3分时提示患者出血风险增高。 点击查看表格 表2HAS-BLED评分 表2HAS-BLED评分 指 标 评分 高血压[收缩压>160 mm Hg(21.3 kPa)] 1分 肾功能异常(存在慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200 μmol/L) 1分 肝功能异常[慢性肝疾病(例如肝硬化)或显著肝功能紊乱的生化证据，例如胆红素>正常值上限的2倍，伴有天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)或碱性磷酸酶(ALP)>正常值上限的3倍等] 1分 卒中 1分 出血[既往出血史和(或)易出血体质，例如出血倾向、贫血等] 1分 不稳定的INR[不稳定的或高国际标准化比值(INR)或治疗区间仅维持较短时间(例如65岁) 1分 药物(药物的伴随使用，例如抗血小板药、非甾体抗炎药等) 1分 饮酒(酒精滥用等) 1分•出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并加强监测。 2．非出血不良反应•可能的少见不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽，通常在用药第3～8天出现。 •华法林还能干扰骨蛋白合成，导致骨质疏松和血管钙化。孕期妇女服用华法林可导致胎儿骨质发育异常。 二、华法林的临床使用要点 (一)初始剂量不建议给予负荷剂量，应从小剂量开始，根据INR调整。 初始剂量为1～3 mg(国内华法林已有1、2.5和3 mg规格)，个体化调整剂量，可在2～4周达到抗凝的目标范围。 老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。 如需快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5 d以上，在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围(2.0～3.0)并持续2 d以上时，停用肝素。 华法林抵抗的患者需高出平均剂量5～20倍才能达到抗凝疗效，原因较为复杂，应个体化处理。 (二)监测监测方法：INR是不同实验室测定的凝血酶原时间(PT)经过实验室敏感指数(ISI)校正后计算得到的，不同实验室测定的INR可以比较。 目标范围：用于VTE和房颤时，华法林最佳抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度(INR3.0但≤4.5(无出血并发症) 适当降低华法林剂量(5%～20%)或停服1次，1～2 d后复查INR。当INR回复到目标值以内后调整华法林剂量，并重新开始治疗。或加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素 INR>4.5但 |
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