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现如今，有机氟化合物已被广泛应用于医药、农用化学品和功能材料等领域。为此，科研工作者制定了各种自由基氟化反应和氟烷基化反应的相关策略。各种化学试剂和光催化体系用于选择性自由基氟化反应和引入氟烷基官能团。其中，通过可见光催化的自由基氟甲基化反应（CF3, CF2H和CH2F）已经成为引入氟烷基官能团的一种强有力的工具。然而，目前研究主要集中在自由基三氟甲基化和二氟甲基化反应领域，自由基单氟甲基化反应的研究比较稀缺。因此，开发简单、可行性操作的选择性自由基单氟甲基化策略具有重大意义。如Figure 1是最近报道的几种用于自由基单氟甲基化的试剂。这些试剂因其苛刻的条件而具有局限性。因此，拉脱维亚有机合成研究所Janis Veliks课题组成功开发了一种环境友好且具有经济效益的方法，即整合铜(I)光氧化还原催化和高价碘(III)化学用于单氟甲基化自由基反应（Scheme 1C），其中高价碘(III)试剂1作为一种单氟甲基化自由基源，且在烯烃的单氟甲基化过程中尚未被研究。

Figure 1.Known reagents for radical monofluoromethylation.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Scheme 1.Visible-light mediated radical monofluoromethylation of alkenes.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以4-乙烯基联苯（2a）作为模板底物进行了氧-单氟甲基化催化反应（Table 1）。其中，Cu(dap)2Cl（dap= 2,9-(对甲氧苯基)-1,10-邻菲罗啉）在2a的氧-单氟甲基化催化反应中表现出较好的催化活性，最终以86%的产率得到单氟化产物3a（Table 1, entry 1）。其中，CuI 光催化剂明显比钌和铱金属配合物更稳定和经济实惠。

Table 1:Oxy-monofluoromethylation of 4-vinylbiphenyl （2a）.[a]

[a] Reaction conditions:1(0.15 mmol),2 a(0.1 mmol), Cu(dap)2Cl (2.5 mol %), DCE (1 mL) under an Argon atmosphere, irradiation with blue LEDs (435–445 nm) at room temperature for 8 h. Yields were determined by 1H NMR using 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde as an internal standard. [b] Isolated was yield given in parenthesis. [c] Reeaction was carried out at 70 °C for 12 h. DCE=1,2-dichloroethane, bpy=2,2’-bipyridine, dtbbpy=4,4-di-tert-butyl-2,2-bipyridyl, ppy=2-phenylpyridine.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，在确定了氧-单氟甲基化反应的最优条件后，作者考察了各种烯烃底物的适用范围，包括乙烯芳烃、α,β-不饱和化合物、内烯烃、1,1-双取代烯烃、共轭烯烃、乙烯(硫)醚、酯、酰胺和杂环等（Table 2），均能以中等及以上的产率转化成相应单氟甲基化产物。

Table 2:Scope of oxy-monofluoromethylation of alkenes.[a]

[a] Reaction conditions: alkene (0.1 mmol), iodine (III) reagent (0.15 mmol), Cu(dap)2Cl (2.5 mol %) in DCE (1 mL) under an Argon atmosphere, irradiation with blue LEDs (435–445 nm) at room temperature for 8 h. Yields of isolated products given. Products isolated as a mixture of diastereomers and ratio determined by 1H or 19F NMR.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

值得一提的是，作者设计的反应路线还可应用于从氨基酸中提取的烯烃（Figure 2）。例如，当从D-亮氨酸中提取的2ap进行氧-单氟甲基化反应时，产品3ap的产率为64%。为了提高该反应方案在合成含氟氨基酸衍生物方面（多肽和蛋白质构建模块）的适用性，作者对脱氢丙氨酸（Dha）类似物2aq的氧-单氟甲基化进行了研究。2aq以78%的产率有效地转化为相应的氨基酸衍生物3aq，其结构通过单晶x射线衍射分析得到验证。

Figure 2.Oxy-monofluoromethylation of alkenes derived from amino acids.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了研究氧-单氟甲基化反应的机理，作者以α-苯基-N-叔丁基氮氧化物（PBN）作为自旋捕获剂，通过电子顺磁共振光谱（EPR），探究在不同条件下产生的自由基类型（Figure 3）。EPR结果表明，试剂1与PBN形成了三种不同的自由基加合物，即I）PBNOx (o)；II）PBN-OCOCH2F (×)和III）PBN-CH2F (*)。

Figure 3.EPR spectra of a) a mixture ofPC-1(2.5 mol %) and PBN (50 mM) in DCE (radical I(o)); b) a mixture of1(50 mM), PBN (50 mM) in DCE (radicals I(o) and II(x)); c) a mixture ofPC-1(2.5 mol %),1(25 mM) and PBN (25 mM) in DCE without irradiation (radicals I(o), II(x) and III(*)), see enlarged spectrum (c-α); d) a mixture ofPC-1(2.5 mol %),1(25 mM) and PBN (25 mM) in DCE after irradiation for 15 min (radicals I(o), II(x) and III(*)).

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步研究反应机理，作者进行了多次对照实验。实验结果表明，该反应可能涉及一个自由基过程。接下来，作者将甲醇加入到反应混合物中，以33%的产率得到目标产物3a（Scheme 2），而甲氧基化产物6的产率为41%，证明该反应可能涉及苄基碳正离子中间体。

Scheme 2.Mechanistic studies.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于EPR谱图和对照实验结果，Scheme 3给出了合理的反应机理：碘(III)试剂1首先发生一个I-O键的异裂，生成阳离子物种A，A被激发态的*[Cu(dap)2]+还原，得到碘中间体自由基B。B中剩余的I-O键均裂形成PhI和一个氟乙酰氧基自由基，氟乙酰氧基自由基经过脱羧过程生成一个氟甲基自由基C，同时释放CO2。接下来C加成到烯烃中生成苄基自由基D。最终，中间产物D和[Cu(dap)2]2+之间发生单电子转移来完成光催化循环，得到苄基碳正离子E，E被氟乙酸阴离子捕获以得到最终产物。

Scheme 3.Proposed catalytic cycle of the oxy-monofluoromethylation reaction.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在开发了一种方便的烯烃氧-单氟甲基化路线后，作者也探索了该反应产物在合成中的用途（Scheme 4）。

Scheme 4.Synthetic utility and product diversification.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过在可见光催化下合成含CH2F基团的杂环，也证明了1作为单氟甲基自由基源的多功能性（Scheme 5）。

Scheme 5.Further applications of iodine(III) reagent1.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总之，Janis Veliks课题组通过使用简单易得的单氟乙酰氧基配体的碘试剂作为双功能试剂，兼并可见光铜(I)-光氧化还原催化体系，巧妙设计了烯烃的氧-单氟甲基化反应新路线。该方法反应条件温和，操作简单，范围广泛，为进一步在医药化学和药物开发中的单氟甲基分子合成提供了一个简单的途径。

论文信息：

Merging Copper(I) Photoredox Catalysis and Iodine(III) Chemistry for the Oxy-monofluoromethylation of Alkenes

Nagarajan Ramkumar, Larisa Baumane, Dzintars Zacs, and Janis Veliks*

Angew. Chem. Int. Ed.2023. DOI: 10.1002/anie.202219027

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