❶益生菌必须是活的。这里的“活”是指益生菌在到达起效部位，即人体消化道不同起效部分时，依然是活的，而不仅仅是指生产出来的时候以及在产品中是活的状态；

❷益生菌的作用与其剂量有关。只有达到了一定的数量才能起作用。所以，在考察一个益生菌的健康作用时，不能忽略其剂量；

❸益生菌必须是对人体有用的。这是最重要的特征,一个微生物要最终能够称为益生菌，必须通过至少一个按照严格科学标准设计的人体临床试验证实；

❹益生菌必须是安全的，意味着该微生物已经经过了严格的安全评价和研究验证（图1）；

❺国内外都有益生菌清单的规定，鉴于同一菌种不同菌株间的功能差异，国际上规定益生菌必须限定到株的水平，我国目前还没有这样严格的规定。

图1. 国际益生菌协会（International Probiotic Association）评价标准示意图

活菌药物

活菌药物，也称为活菌制剂或活体生物药（LBP）,是利用正常微生物或促进微生物生长的物质制成的活的微生物制剂。

FDA给LBP的定义是：

❶包含活的微生物如一些细菌；

❷能够起到预防、治疗或治愈某种疾病；

❸不是疫苗。

活菌药物主要是活性菌，同时也含有死菌及其代谢产物。活菌制剂可分为原生菌制剂和共生菌制剂，原生菌所使用的菌株来自于人体肠道内的原籍菌群，通过补充原生菌发挥作用，如双岐杆菌和乳杆菌等；共生菌制剂指菌株来自于人体肠道之外，与人体肠道细菌共生，能够促进人体细菌的生长与繁殖或直接发挥作用，如枯草芽孢杆菌等。

早期的第一代益生菌主要应用于食品，营养添加剂，大部分为乳酸杆菌属和双歧杆菌属。美国FDA还没有批准活菌药物上市，目前有20多家公司进行特定活菌生物药物研发，在研项目30多种。进度最快的已处于临床III期（SERES Therapeutics公司的SER-109项目，适应症为复发性难辨梭菌感染性腹泻）。国外已经对微生态相关药物(主要是益生菌和益生元)临床效果进行了循证评价并制定了应用指南[5]。表 1列出了基于证据的儿童用益生菌用于急性胃肠炎的研究及牛津循证医学中心证据等级（来源于世界胃肠病学组织的全球指导指南）。其中，LGG治疗急性胃肠炎的证据等级仅为1级，但被推荐；瑞氏乳杆菌R0052和鼠李糖乳杆菌R0011的证据等级为2级，但ESPGHAN/ESPID给出的结论是由于仅有一项RCT尚无足够证据形成推荐等级。

表1 基于证据的用于儿童急性胃肠炎的益生菌

（表格来自世界胃肠病学益生菌益生元专家共识[5]，图片可点击放大查看）

等级1：随机临床试验的系统性综述或者单病例随机对照试验；

等级2：显示益生菌疗效显著的临床水机试验或观察性试验；

等级3：非随机对照队列/随访研究；

等级4：基于系列、病例对照研究或者历史对照研究；

等级5：基于机制的推理。牛津循证医学中心“2011年证据等级”

（http://www.cebm.net/index.aspx?o=5653）.

中国药典（2010版三部）中也有专门针对微生态活菌制品的论述。在这一版药典中，对于微生态活菌制品的基本要求包含了制品的制备方法、工艺能保证成品含有足够的活菌数量和稳定性，以及制品的安全性。实际上，中国药典里更多针对的是早些年已经上市的十几种微生态制剂，与现在FDA定义的活体生物药有一定的区别：

1）这类药物多为非处方药物，适应症大多是笼统的急慢性腹泻，并不明确;

2）当时国内临床试验标准不太完善、审批政策也较为宽松。国内近10年已无益生菌新菌株（种）用于药品，近8年无新品种上市。

因此，要与国际接轨，国内对于微生态制品的新药开发上，就必须要求有明确的适应症及临床效果评价，这也是微生态制剂作为活菌药物所必需的。

Cell论文所用菌株的性质

前段时间《细胞》杂志发表了以色列魏茨曼研究所的两篇研究论文[1, 2]，分别提出益生菌仅在个别人的肠道里定植以及在抗生素使用后恢复肠道菌群紊乱过程中无效。以色列魏茨曼研究所使用的是以色列的一种叫做Bio-25的益生菌产品用来做研究。

我们对照上文益生菌的定义和评价标准，不难看出上述文章存在一些学术缺陷。

NEJM论文所用菌株的性质

这两篇文章中提到的益生菌，一种是鼠李糖乳杆菌LGG株，另一种是鼠李糖乳杆菌R0011株和瑞氏乳杆菌R0052株的混合制剂。其中，鼠李糖乳杆菌(LGG®)，是全球文献记录最完备的益生菌菌株。自1990年以来，鼠李糖乳杆菌已广泛用于食物和膳食补充剂，并且已在千余篇科学文献中有所介绍，在三百多个临床试验中进行了研究。美国食品药品监督管理局(FDA)已将LGG® 菌株列为公认的安全类添加剂(GRAS)。在欧洲，鼠李糖乳杆菌LGG®自2007年起就已获得了欧洲食品安全局(EFSA)授予的安全资格认定(QPS)。而另一种混合菌株制剂，早在1995年就已经被制成商品化的益生菌，其商品名称为LACIDOFIL®。根据各国现行法规，LACIDOFIL®已被注册为药品、保健食品及膳食补充剂等不同形式，主要为预防和治疗抗生素相关腹泻和儿科胃肠疾病等。目前已有二十多篇临床文献支持LACIDOFIL®所声称的功效：功效范围包括抗生素相关腹泻（AAD）、急性腹泻、治疗幽门螺杆菌感染、乳糖不耐症、肠应激综合征（IBS）、皮肤炎症、女性生殖系统菌群失调等等。在加拿大，LACIDOFIL®获得了卫生部批准的健康声称：帮助减少儿童及青少年AAD的风险。目前现有的文献对于这两种益生菌的产品的评价以一是安全的，二是针对某些特定人群和特定疾病有辅助作用。

以下是NEJM论文菌株在Clinical trial网上的信息：

印度的研究（表3中序号22）处于临床1期，发表的文章证实对改善轮状病毒感染反复发作的腹泻和肠功能障碍有帮助，对隐孢子虫感染引起的肠通透性有改善作用[8]。

丹麦的研究（表3中序号10）发表文章表明，给婴幼儿（8-14个月）连续服用6个月的益生菌（Lactobacillus rhamnosus (LGG®) 和 Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12®)，并没有改变婴幼儿肠道微生物群结构，说明益生菌的作用不一定是通过改变菌群结构发挥作用的[9]。

表3 Clinical Trial网站注册的有关

Lactobacillus rhamnosus GG的临床试

（图片可点击放大查看）

益生菌与活菌药物研究及应用建议

按照定义，益生菌需要经过体内外的实验证明其对人体有益的作用，如果声称对疾病的效果，需要正规注册的临床试验证据；且后者如果按照活菌药物研发要求申报药监局允许的临床试验，确实获得药监局批准后，方可作为活菌药物应用。

因此，我们建议二者的研发与应用应遵循如下规范：

【参考文献】

1. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, Kotler E, Zur M, Regev-Lehavi D, Brik RB, Federici S, Cohen Y, Linevsky R, Rothschild D, Moor AE, Ben-Moshe S, Harmelin A, Itzkovitz S, Maharshak N, Shibolet O, Shapiro H, Pevsner-Fischer M, Sharon I, Halpern Z, Segal E, Elinav E: Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell 2018, 174(6):1388-1405 e1321.

2. Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, Zur M, Regev-Lehavi D, Ben-Zeev Brik R, Federici S, Horn M, Cohen Y, Moor AE, Zeevi D, Korem T, Kotler E, Harmelin A, Itzkovitz S, Maharshak N, Shibolet O, Pevsner-Fischer M, Shapiro H, Sharon I, Halpern Z, Segal E, Elinav E: Post-Antibiotic Gut Mucosal Microbiome Reconstitution Is Impaired by Probiotics and Improved by Autologous FMT. Cell 2018, 174(6):1406-1423 e1416.

3. Schnadower D, Tarr PI, Casper TC, Gorelick MH, Dean JM, O'Connell KJ, Mahajan P, Levine AC, Bhatt SR, Roskind CG, Powell EC, Rogers AJ, Vance C, Sapien RE, Olsen CS, Metheney M, Dickey VP, Hall-Moore C, Freedman SB: Lactobacillus rhamnosus GG versus Placebo for Acute Gastroenteritis in Children. N Engl J Med 2018, 379(21):2002-2014.

4. Freedman SB, Williamson-Urquhart S, Farion KJ, Gouin S, Willan AR, Poonai N, Hurley K, Sherman PM, Finkelstein Y, Lee BE, Pang XL, Chui L, Schnadower D, Xie J, Gorelick M, Schuh S, Group PPT: Multicenter Trial of a Combination Probiotic for Children with Gastroenteritis. N Engl J Med 2018, 379(21):2015-2026.

5. http://www.worldgastroenterology.org/guidelines/global-guidelines/probiotics-and-prebiotics/probiotics-and-prebiotics-mandarin.

6. Freedman SB, Williamson-Urquhart S, Schuh S, Sherman PM, Farion KJ, Gouin S, Willan AR, Goeree R, Johnson DW, Black K, Schnadower D, Gorelick MH, Pediatric Emergency Research Canada Gastroenteritis Study G: Impact of emergency department probiotic treatment of pediatric gastroenteritis: study protocol for the PROGUT (Probiotic Regimen for Outpatient Gastroenteritis Utility of Treatment) randomized controlled trial. Trials 2014, 15:170.

7. Schnadower D, Tarr PI, Casper TC, Gorelick MH, Dean MJ, O'Connell KJ, Mahajan P, Chun TH, Bhatt SR, Roskind CG, Powell EC, Rogers AJ, Vance C, Sapien RE, Gao F, Freedman SB: Randomised controlled trial of Lactobacillus rhamnosus (LGG) versus placebo in children presenting to the emergency department with acute gastroenteritis: the PECARN probiotic study protocol. BMJ Open 2017, 7(9):e018115.

8. Sindhu KN, Sowmyanarayanan TV, Paul A, Babji S, Ajjampur SS, Priyadarshini S, Sarkar R, Balasubramanian KA, Wanke CA, Ward HD, Kang G: Immune response and intestinal permeability in children with acute gastroenteritis treated with Lactobacillus rhamnosus GG: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 2014, 58(8):1107-1115.

9. RP L, A L, KF M, MI B, TR L: Administration of two probiotic strains during early childhood does not affect the endogenous gut microbiota composition despite probiotic proliferation.%A Laursen MF. BMC microbiology 2017, 17(1):175.

（编辑：张妍）返回搜狐，查看更多