本系列学习笔记：

参考：生存分析的数据类型(左删失、右删失…)，你都了解吗？

生存分析的数据资料常常分为终点事件（如死亡）和删失（其他生存结局）两类

与完全数据相反，如果在研究结束的时候，研究对象发生了研究之外的其他事件或生存结局，无法明确的观察记录到发生终点事件的生存时间，我们把这种类型的数据称之为删失数据，或不完整数据（Incomplete data）。

产生删失的可能原因

几种删失：

在进行随访观察中，研究对象观察的起始时间已知，但终点事件发生的时间未知，无法获取具体的生存时间，只知道生存时间大于观察时间，这种类型的生存时间称为右删失。 根据观察结束时间的不同，可以进一步分为3种类型：

起点未知

假设研究对象在某一时刻开始进入研究接受观察，但是在该时间点之前，研究所感兴趣的时间点已经发生，但无法明确具体时间，这种类型即为左删失数据。

例如，某项关于脑卒中复发危险因素的研究，生存时间规定为从第一次脑卒中发病到下一次脑卒中发病之间的时间间隔。在研究起始时刻对研究对象进行问卷调查，询问是否发生过脑卒中，以及第一次脑卒中发病的时间，如果研究对象回答“发生过脑卒中，但不记得发病的具体时间了”，此时无法明确获取第一次脑卒中发病时间，该数据即为左删失。

连续的观察随访，起点未知

在实际的研究中，如果不能够进行连续的观察随访，只能预先设定观察时间点，研究人员仅能知道每个研究对象在两次随访区间内是否发生终点事件，而不知道准确的发生时间，这种删失类型称为区间删失。

例如某个研究对象在第一次随访时间点未观察到终点事件发生，在下一次随访时已经发生了终点事件，但研究人员无法获取发生时间的具体时间，只知道在这两次随访间隔的中间，生存时间并不明确，因此则认为该研究对象的生存时间在两次随访间隔内是区间删失。

在研究过程中，如果能够明确的观察记录到每个研究对象的生存时间，或发生终点事件的具体时间，我们把这种类型的数据称之为完全数据。其中生存时间（Survival time）是指从规定的观察起点（起始事件）到发生某一特定终点事件之间经历的时间跨度。

有参考： 生存分析简明教程 生存分析：寿命表，Kaplan-Meier，Cox回归，时依协变量

生存分析要解决的核心问题就是各组样品数据在一个或者多个变量作用下它们生存概率随着观测时间如何发展（变化）以及它们之间的可比性。

即 Survival probability，指的是研究对象从试验开始直到某个特定时间点仍然存活的概率，可见它是一个对时间t的函数，我们定义之为 S(t)； 表示观察对象生存时间越过时间点t的概率，t=0时生存函数取值为1，随时间延长生存函数逐渐减小。 以生存时间为横轴、生存函数为纵轴连成的曲线即为生存曲线。

Kaplan-Meier 方法主要关注 S(t)

即 Hazard probability ，指的是研究对象从试验开始到某个特定时间 t 之前存活，但在 t 时间点发生观测事件如死亡的概率，它也是对时间 t 的函数，定义为 H(t)。

h(t)=f(t)/S(t)。其中f(t)为概率密度函数（Probability Density Function），f(t)是F(t)的导数。F(t)为积累分布函数（Cumulative Distribution Function），F(t)=1-S(t)，表示生存时间未超过时间点t的概率。累积风险函数H(t)=-logS(t)。

Cox 风险比例模型则关注 H(t)。

两者必定有关联，但是之前大多数博客都没怎么理清两者之间的关系， 幸好这篇怎么理解生存分析的风险函数?有讲的非常透彻的，具体可见原文，来先看 风险函数 h(y) ~ 生存函数S(y) 之间的关系：

面式子中，第三个等号后的公式利用了密度函数和分布函数的转化关系

生存函数S(y)~风险函数 h(y) 关系：

20210804更新，可参考：hazard-function 又看到一个比较好的介绍多者关系的：

参考：生存分析不止中位生存时间

感觉这篇里面讲的清楚些：生存分析简明教程

第一行则可以解读为，在 0.909 年这个时间点之前，本来有 10 个患者，在 0.909 这个时间点（或其之后的一小段时间区间）死亡了一个人，没有删失数据，意味着还剩 9 人；随后，只要有新增死亡或删失数据，则在表中新建一行，记录时间和人数。

Kaplan–Meier 方法的主要思路，基于刚才的表格，我们也可以用数学公式来表示。一共有 m 个时间点，每个时间点用下标 i 来表示, i 为从 1 到 m 的整数, 生存概率 S(ti) 可以表示为：

其中，ti 表示第 i 个时间点，ni 表示在 ti 之前的有效人数，di 表示在 ti 死亡的人数，S(ti-1) 表示在上一个时间点 i-1 的生存概率。

如何计算每个时间节点的生存概率，即 S(t)。 比如在 1.536 年这个时间点，即表中的第五行，病人在该点的生存概率是多少呢？ 很容易可以想到，要想在 1.536 这个时间点存活，他/她必须在 1.536 之前的所有时间点存活才行，也就是说在 0.909、1.112、1.322、1.328 这几个时间点，病人都必须存活。 那么在 1.536 这个时间点的生存概率 P 实际上就等于在包括 1.536 在内的所有之前的时间点都不死亡的概率乘积，即：

当我们计算出每个时间点不死亡的概率之后，我们就可以通过连续乘积算出每个时间点的生存概率，即存活至该时间点的概率。如下表所示：

该表中 E 列即不死亡概率，F 列则表示累积的生存概率，可以看到随着时间增加，死亡人数增多，越到后期，生存概率越低，这是符合常理的。另外需要注意，在删失发生时，生存概率时没有变化的。

画图来展示生存率的变化情况，即 Kaplan-Meier 生存曲线，如下图所示：

图中横轴即时间轴，纵轴是累积存活比例，也就是生存概率，加号表示删失数据。 一般来说，生存分析是要比较不同组之间的一个生存情况，因此 Kaplan-Meier 生存曲线一般不止一条曲线，如下图所示：

图中不同颜色表示不同的两组病人，在时间轴上生存情况的不同表现。该图中，红色和蓝色的线基本上重叠在一起，后期红色线稍微高一点，也就是说红色组的后期生存概率更高，病人死亡的相对慢一点。可以想象，如果某一组的生存情况特别差，那么它的生存曲线应该是一条极速下降的阶梯状。

生存率在 50% 时所对应的生存时间，如下图所示：

不同组别对应的中位生存时间不同，可以一定程度上反应出不同组别死亡风险的不同。

整体生存时间分布是否存在统计学差异，一般我们可以采用 Logrank 统计方法来对生存数据进行统计分析。

Logrank 方法是由 Nathan Mantel 最初提出的，它是一种非参数检验，中文翻译为对数秩检验，主要用来比较两组样本的生存时间分布的差异。

Logrank 检验的零假设是指两组的生存时间分布完全一致

当我们通过计算拒绝零假设时，就可以认为两组的生存时间分布存在统计学差异。

除 Logrank 检验之外，一种生存时间分布的常用检验包括 Breslow 检验，其实也就是 Wilcoxon 检验，与 Logrank 不同的是，在每个时间点统计观测人数和期望人数时，他会给它们乘以一个权重因子，即当前时间点的 at risk 的总人数，然后再把所有时间点加起来去统计卡方值。

可以想象随着时间点越靠后，at risk 的总人数会越小，因此权重越少，对 X2 值的贡献就越小。

因此 Breslow 检验对试验前期的差异要更加敏感，而相对来说 Logrank 对后期相对更敏感一些，因为它的所有时间点的权重参数都是1. 在实际使用中，我们可以使用不同的方法从多个角度对数据去进行探究。

生存分析简明教程 生存分析：寿命表，Kaplan-Meier，Cox回归，时依协变量

Cox 模型是一种半参数模型，因为它的公式中既包括参数模型又包括非参数模型。简单说下参数模型和非参数模型的相同与区别。

其中 t 是生存时间，x1, x2 到 xp 指的是具有预测效应的多个变量， b1, b2 到 bp 则是每个变量对应的 effect size 即效应量，可以理解为结果的影响程度，后面会解释。 h(t) 就是不同时间 t 的 hazard，即风险值。 而 h0(t) 是基准风险函数，也就是说在其他协变量 x1, x2, …, xp 都为 0 时，即不起作用时，衡量风险值的函数。 根据公式我们可以看到指数部分是参数模型，因为其参数个数有限，即b1, b2 到 bp，而基准风险函数 h0(t) 由于其未确定性，可根据不同数据来使用不同的分布模型，因此是非参数模型。 所以说, Cox 模型是一种半参数模型。

参考：教你三招：Cox回归比例风险(PH)假定的检验

并不是所有的生存分析数据都可以用 Cox 模型来分析，它是需要满足一定的假设的：比例风险假定

两条生存曲线最后交叉，这说明PH条件不成立。 （需说明的是，曲线不交叉不代表PH条件一定成立）

举例：

从图中可以看出，Treatment1代表的两种治疗方法，曲线基本平行，因此可认为该变量的PH假定基本成立。 另外一个：

两条生存曲线最后交叉，这说明PH条件不成立

判断标准：利用拟合的Cox回归方程生成概率曲线，该曲线假定PH成立，然后与实际得到KM曲线做比较，如果两条曲线基本重合说明PH假定成立。

判断：图中Observed曲线为根据实际数据得到的K-M曲线，Predicted曲线为假定PH成立的Cox模型拟合出的曲线，可以看到，在两个治疗组中，曲线基本重合，因此说明PH假定是成立的。

判断标准：该法将给出统计学检验的P值，通过P值判断。 P值越小，说明系数随时变效果越明显，p值0，则 exp(b1)>1，意味着年龄 +1，死亡风险增加；如果 b1