图3 GRADE研究的试验设计4

GRADE研究的主要结局指标为二联治疗首次发生HbA1c≥7%的时间。一旦HbA1c超过7%，按照指南推荐和试验方案，需要增加治疗强度，即各组患者用药均达到最大耐受剂量并继续临床研究。次要结局指标为二联治疗首次发生HbA1c≥7.5%的时间。一旦HbA1c超过7.5%，考虑到之前的二联用药已达到最大耐受剂量，格列美脲、西格列汀和利拉鲁肽组加用甘精胰岛素，即三联疗法，甘精胰岛素组继续调整胰岛素用量。第三结局指标为加用甘精胰岛素后再次发生HbA1c≥7.5%的时间。一旦HbA1c再次超过7.5%，需强化胰岛素用药，即甘精胰岛素基础上加用速效胰岛素，停用之前二联的药物，即格列美脲、西格列汀和利拉鲁肽被停用（图4）。其他次要终点指标包括：糖尿病并发症（如白蛋白尿中度升高）的累积发生率、代谢结局指标、对CVD影响、生活质量、药物经济学指标等，并尝试确定对四种联合用药降糖方案产生应答的患者表型特征。

但是为什么会选择这四种降糖药而不是其他药物进行头对头的比较呢？Nathan教授给出了以下几个方面的考虑：1. 这四类药物均获FDA批准与二甲双胍联用治疗T2DM；2. 临床应用广泛；3. 副作用较少而且安全性得到充分验证。噻唑烷二酮类药物吡格列酮满足条件1和2，但在GRADE研究计划期间，此类药物正深陷安全性争议，因此没有选择噻唑烷二酮类药物。SGLT2i类药物卡格列净最早于2013年在美国获批，尚未在临床广泛应用，安全性特征也未得到充分验证；而此时GRADE研究已经筹备完成并开始招募患者，若纳入SGLT2i该研究项目可能会推迟两年才能完成；此外，若从四组患者增加为五组患者，两两比较将会从六次增加为十次，为保证多次比较之下相同的I类假阳性错误水平，每组患者样本量预计要增加一倍；基于以上三点考虑，没有选择SGLT2i类药物。

图4 GRADE研究的结局指标和治疗方案5

基线特征

图5 Margaret Tiktin护士介绍基线特征

研究人员共筛查了11259名患者，实际纳入5047名患者（图6），男性占比63.6%，平均年龄为57.2岁，HbA1c水平为7.5%，血压为128/77mmHg，BMI为34.3kg/m2，病程为4.2年，二甲双胍用量为1944mg/天，使用降脂药的比例为65.7%，这些基线数据在不同治疗组之间均衡分布。该研究纳入人种包括白种人、亚裔、美国印第安裔/阿拉斯加裔、夏威夷岛/太平洋岛裔等，对美国糖尿病患者具有较好的代表性。事实上，研究组从NHANES数据库中按照GRADE试验的入排标准筛查患者，结果发现9.1%的美国T2DM患者符合GRADE研究的筛查标准5。

图6 患者筛选流程图

研究实施、患者留存和依从性

图7 Heidi Krause-Steinrauf博士介绍研究实施、患者留存和依从性

5047名患者参与随机分组，其中4730名患者完成末次随访（94%），平均随访时间为5.0年。患者随访分为季度随访、年度随访和其他随访，分别评估不同的指标。2019年的新冠疫情对患者随访造成了一定冲击，但是研究人员也采取了积极且有效的应对措施：随访由线下门诊改为线上、HbA1c测量由静脉血改为指尖血。这些措施保证了各治疗组患者留存率在90%以上，失访率在1.5%水平。目前仍有10%的心血管结局事件尚未收集数据，1.5%的生存状态数据有待确认，因此本次大会介绍的只是初步分析结果。

降糖效果

图8 John Lachin教授介绍研究的主要结局

在治疗依从性方面，四组患者停用二甲双胍的比例基本相同，格列美脲组患者停用试验用药的比例最高（20%）且研究过程中加用方案外降糖药的比例也是最高（21%），甘精胰岛素组患者停用试验用药的比例最低（13%），利拉鲁肽组患者研究过程中加用方案外降糖药的比例最低（16%）。

在随访依从性方面，85.3%的患者完成4年及以上随访，因此HbA1c水平的组间比较均采用四年以内的数据。随访至6.5年之后的患者人数很少，因此之后的数据在生存曲线上未予展示。

主要降糖指标为HbA1c≥7%的比例及所需时间。在开始治疗后的三个月内，各组患者HbA1c水平都明显下降，但是随着时间的进展，各组患者HbA1c水平又逐渐升高，最终平均71%的患者HbA1c水平超过了7%（随访4年），其中西格列汀组患者比例最高（77%），格列美脲组其次（72%），甘精胰岛素组和利拉鲁肽组水平相当（67% vs. 68%）。在HbA1c≥7%所需时间方面，利拉鲁肽组时间最长，平均882天，比甘精胰岛素组多21天，比格列美脲组多72天，比西格列汀组多185天。

上述分析结果表明，在降糖效果方面，西格列汀＜格列美脲＜甘精胰岛素≈利拉鲁肽。从生存曲线可以看出，西格列汀与其他药物降糖效果的差异主要来源于前九个月，而九个月以后各组的生存曲线大致平行增长。研究人员将基线HbA1c水平分为三组（6.8-7.2%，7.3-7.7%和7.8-8.5%）并进行亚组分析，结果发现基线HbA1c水平越高，西格列汀与其他三种药物的降糖效果差异越大。

微血管结局

图9 Debroah Wexler博士介绍研究的微血管结局

微血管结局包括三个指标：1. 白蛋白尿：每半年评估一次，尿白蛋白肌酐比≥30mg/g定义为中度升高，≥300mg/g定义为重度升高；2. 估计的肾小球滤过率（eGFR）：每年评估一次，eGFR＜60ml/min/1.73m2 定义为异常；3. 周围神经病变：每年评估一次，采用改良的密歇根神经病变筛查表评估，总得分≥2.54定义为异常。研究结果发现，各微血管结局指标在各治疗组之间无差异。

大血管结局

图10 John Buse教授介绍研究的大血管结局

四种药物既往都在心血管高危人群中进行过专门的CVOT临床试验，ORIGIN研究表明甘精胰岛素对心血管风险无影响，TECOS研究表明西格列汀对心血管风险无影响，CAROLINA研究表明格列美脲与利格列汀在心血管结局方面无差异，只有LEADER研究表明利拉鲁肽能够降低主要心血管不良事件风险（HR 0.87,95% CI 0.78-0.97）和死亡率（HR0.85, 95% CI 0.74-0.97）。因此，在这项头对头的临床试验中，再次探索四种药物的心血管结局也是一件有意思的事情。但是需要指出的是，GRADE研究的统计效能并不是针对心血管事件，而且纳入患者也不是心血管高危人群，所以对GRADE研究心血管结局的解读要足够谨慎。

试验中心血管结局评估分成两部分：第一部分是心血管疾病风险因素评估，第二部分是心血管事件结局评估，后者包括MACE结局、非MACE结局和全因死亡率三个方面（图11）。

图11 心血管事件结局和生存状态评估

平均5年随访结果表明，利拉鲁肽组任何心血管事件的发生风险低于其他三种药物，且差异有统计学意义（p=0.048）；利拉鲁肽组主要心血管不良事件、需要住院的心衰和全因死亡率发生风险数值较其他三组更低，但是差异无统计学意义。

不良事件和副作用

图12 Mary Larkin副教授介绍四种药物的不良事件和副作用

严重不良事件包括：死亡、危及生命的事件、导致住院或延长住院时间的事件、导致严重残疾或持续残疾的事件，其发生率在各组之间无差异；胰腺炎/胰腺癌的发生率在各组之间无差异；需要治疗的严重低血糖发生率整体较低，其中格列美脲（2.3%）高于其他三种药物（1%左右）。

总 结

图13 Steven Kahn教授介绍研究结论

GRADE研究纳入了5047名病程小于10年的T2DM患者，代表了美国约10%的T2DM患者群体，旨在比较二甲双胍联用四种药物的降糖效果：格列美脲、西格列汀、利拉鲁肽和甘精胰岛素。降糖效果：利拉鲁肽≈甘精胰岛素＞格列美脲＞西格列汀，且基线HbA1c水平越高，西格列汀与其他三种药物的降糖效果差异越大

微血管结局：各治疗组之间无差异

心血管结局：利拉鲁肽组任何心血管事件的发生风险低于其他三组

体重：西格列汀和利拉鲁肽的减重效果优于格列美脲和甘精胰岛素，其中甘精胰岛素组体重基本保持稳定

不良事件：严重不良事件、胰腺炎/胰腺癌的发生风险在各治疗组之间无差异，严重低血糖发生风险整体较低，胃肠道不良反应发生风险整体较高

目前仍有10%的患者心血管结局事件尚未收集数据，1.5%的患者生存状态数据有待确认，因此本次大会介绍的只是初步分析结果

展望未来：根据基线特征进行更多的亚组分析；结合临床表型的聚类分析和特定基因型的药理学特征以预测不同患者对治疗药物的反应；随T2DM进展HbA1c水平不断恶化的潜在机制；不同人种/种族平均血糖和HbA1c水平的定量关系；评估降糖药物对认知功能、生活质量和医疗成本的影响。

GRADE研究纳入了5047名病程小于10年的T2DM患者，代表了美国约10%的T2DM患者群体，旨在比较二甲双胍联用四种药物的降糖效果：格列美脲、西格列汀、利拉鲁肽和甘精胰岛素。降糖效果：利拉鲁肽≈甘精胰岛素＞格列美脲＞西格列汀，且基线HbA1c水平越高，西格列汀与其他三种药物的降糖效果差异越大

微血管结局：各治疗组之间无差异

心血管结局：利拉鲁肽组任何心血管事件的发生风险低于其他三组

体重：西格列汀和利拉鲁肽的减重效果优于格列美脲和甘精胰岛素，其中甘精胰岛素组体重基本保持稳定

不良事件：严重不良事件、胰腺炎/胰腺癌的发生风险在各治疗组之间无差异，严重低血糖发生风险整体较低，胃肠道不良反应发生风险整体较高

目前仍有10%的患者心血管结局事件尚未收集数据，1.5%的患者生存状态数据有待确认，因此本次大会介绍的只是初步分析结果

展望未来：根据基线特征进行更多的亚组分析；结合临床表型的聚类分析和特定基因型的药理学特征以预测不同患者对治疗药物的反应；随T2DM进展HbA1c水平不断恶化的潜在机制；不同人种/种族平均血糖和HbA1c水平的定量关系；评估降糖药物对认知功能、生活质量和医疗成本的影响。

参考文献

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