长期以来，无症状型MMD患者的发现多来源于对确诊MMD患者的家系筛查，因此其患病率可能一直被低估。Yamada等报告了1994年开始的1项日本全国性调查研究，结果显示，在总计2193例MMD患者中仅有33例无症状型患者（1.5%）。

近年来，由于卒中健康教育的普及以及无创血管影像检查的广泛应用，以头痛、头晕为主诉的患者更多地接受了颅内血管评估，而且脑血管检查评估在健康体检中也逐渐被推广，因此越来越多的无症状/非特异性症状的MMD患者被筛查发现，这使得无症状型MMD的比例逐渐增加。2010年报道的中国南京MMD队列中无症状型患者仅占4.9%，而2012年中国北京单中心MMD队列的数据显示，以非特异性症状为首发表现的MMD患者占到了15.6%。

2.不同分型烟雾病的遗传背景和生物标志物

虽然目前MMD的发生机制尚不清晰，但研究显示，MMD具有 明显的家族遗传倾向，家族中患有MMD的人群患病风险较一般人群明显升高。已经确定位于17q25的RNF213基因是MMD的易感基因，该基因不仅参与调节脂质代谢、核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）介导的炎症、NO介导的血管保护等MMD病理生理机制的各个方面，还与非MMD颅内大动脉疾病、冠状动脉病变和肺动脉高压有关。

存在RNF213c.14429G>A（p.R4810K）基因突变的MMD患者呈现发病年龄更早、更多以缺血性脑血管病为首发症状以及后循环血管更易受累的特点。Wu等对170例中国汉族MMD患者和507例对照者进行了RNF213基因型的分析，结果发现22例（13%）MMD患者存在R4810K突变，且R4810K突变显著增加了MMD患者的脑梗死风险；28例MMD组患者存在A4399T突变，且A4399T突变与脑出血显著相关。

上述研究显示，虽然缺血型和出血型MMD患者都以RNF213为主要易感基因，但两种临床亚型在疾病发生发展过程中，其基因型和转录水平可能存在潜在差异。相较于西方国家中脑血管狭窄以颈部血管受累为主，东亚国家以颅内动脉狭窄更多见，而MMD亦呈现类似的东亚好发的种族和地区分布规律，RNF213基因或可解释该现象的潜在遗传背景。

2014年进行的一项针对美国亚裔/非亚裔MMD患者的遗传学研究发现，56%的亚裔MMD患者存在RNF213p.R4810K变异，而所有非亚裔患者均未发现该变异。Bang等基于血管造影和HR-MRI检查，对纳入的234例颅内动脉粥样硬化和288例MMD患者进行了基因分析，结果发现21.4%的颅内动脉粥样硬化和69.1%的MMD患者存在RNF213基因突变，而且在颅内动脉粥样硬化患者中，RNF213突变携带者比非携带者相对更年轻，更可能存在MMD家族史。上述研究提示RNF213基因在MMD和颅内动脉粥样硬化的发生中均发挥作用。

MMD典型的病理学改变为不伴动脉粥样硬化和炎症的 平滑肌细胞增生以及继发腔内血栓形成，针对该病理学改变的MMD相关生物标志物在不同临床分型中也存在差异。循环内皮祖细胞的形态和功能异常、血管平滑肌细胞特异性肌动蛋白2（alpha-actin，ACTA2）突变等现象在动脉粥样硬化性缺血性脑血管病和MMD患者中的发生率均比健康人群升高，而且相比于颅内动脉粥样硬化患者，上述两种变化在MMD患者更加常见。该现象提示血管内皮细胞和平滑肌细胞异常增殖在MMD颅内血管进行性狭窄和缺血性卒中的发病中可能具有重要作用。

Wang等通过对出血型MMD患者的血清外泌体和内皮细胞的蛋白质组学分析发现，血清外泌体可通过影响内皮细胞线粒体功能参与MMD脑出血的发病过程，该结果为出血型MMD患者的治疗提供了潜在靶点。MMP-9的主要作用是维持细胞外基质降解和重塑的动态平衡。

有研究发现出血型MMD患者的MMP-9水平显著高于缺血型MMD患者，并以此建立了MMD患者脑出血预测模型，基线血清MMP-9水平>1011ng/mL预测成人MMD自发性脑出血风险的敏感性为70.37%，特异性为71.88%。此外，血管内皮生长因子、粒细胞-吞噬细胞集落生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子等生物标志物均可能与MMD发病相关，但目前尚无研究关注上述指标在不同临床MMD分型间的分布差异。

3.不同分型烟雾病的血管病变特点和影像学表现

MMD患者 脑出血的主要原因为异常侧支血管网或动脉瘤的破裂，侧支血管在血流冲击下出现血管壁中层变薄或形成微血管瘤，均可导致脑出血。 颅内大血管进行性狭窄导致的低灌注是缺血型MMD患者TIA和脑梗死发生的主要机制。儿童哭闹、发热、过度换气等因素可加重脑灌注不足，诱发儿童MMD患者脑缺血发作。

继发于颅内血管狭窄的血流动力学改变导致的局部血栓形成、血管塌陷也是出现流域性梗死的机制之一。针对MMD的HRMRI研究发现，颅内血管管壁增厚和强化与脑梗死和脑出血存在一定相关性，不同于颅内动脉粥样硬化的偏心斑块，MMD患者的病变血管在HR-MRI成像中表现为同心圆形狭窄，信号均匀且可见侧支血管。

此外，早期的病理学研究和现代基于HR-MRI的影像学研究均证实，MMD患者易发生大脑中动脉管腔内血栓，尤其发生急性缺血事件时更易检出腔内血栓。因此推测，慢性进行性狭窄的无症状MMD患者在某些诱因下发生血流动力学改变后可导致腔内血栓形成，进而在原本全脑低灌注基础上发生脑梗死。

上述研究结果为缺血型MMD患者的抗栓药物治疗提供了一定的理论依据。缺血型和出血型MMD患者在受累血管分布和侧支代偿特点等方面存在明显差异。Zhao等的研究发现成人MMD患者脑梗死的发生与同侧大脑后动脉狭窄程度呈正相关。Tan等总结了262例MMD患者的DSA特点，发现只有当椎动脉受累时大脑后动脉P1段才会出现狭窄，可能的原因是大脑后动脉P1段在胚胎发育中与椎动脉同源，而大脑后动脉其他部分发育自颈内动脉。

Jang等比较了79例急性脑梗死和96例急性脑出血MMD患者的临床影像资料，结果发现大脑前动脉闭塞、胚胎型大脑后动脉、合并颅内动脉瘤等在出血型MMD患者中更常见。目前在外科手术实践中常根据血管吻合支类型把MMD分为与靠近皮层动脉吻合（皮层、硬脑膜、软脑膜、骨膜等）和与主干动脉（Wills环、颅底动脉）吻合2大类，其中后者，尤其在丘脑、脑室旁、脉络膜附近存在侧支血管吻合支时，脑出血的风险明显增高。

4.无症状型烟雾病的临床特点

无症状型MMD常被描述为临床病程中无TIA、脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血等脑血管事件，但部分患者可表现为头痛、头晕等非特异性症状。头痛的机制可能为扩张的脑膜和软脑膜侧支血管刺激了硬脑膜中的痛觉感受器。研究显示，无症状型MMD患者以女性多见，更易出现双侧颈内动脉同时受累，且具有年龄较大患者的疾病分期更晚的特征。

在日本，无症状MMD患者中无症状脑梗死的发生率显著高于正常人群，Hirano等对既往文献的总结发现，未经手术干预的无症状型MMD患者临床卒中事件的年发生率为2.4%～5.7%。但目前尚无大型临床试验探究无症状型MMD的遗传背景、危险因素、影像特点、临床转归等方面的特点，未来值得进一步研究探索。

5.基于不同临床分型的烟雾病治疗策略

对于发生过TIA或脑梗死的儿童患者，反复TIA发作或脑梗死复发的成人患者以及伴有严重脑血流动力学异常的MMD患者， 应考虑外科血管重建术治疗。2019年《烟雾病治疗中国专家共识》指出，对于慢性缺血型和脑梗死急性期MMD患者可给予抗血小板治疗，但长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷会增高患者的出血风险，不推荐使用；若合并高血压、糖尿病、高脂血症等脑血管病危险因素，应积极干预血管危险因素以减少卒中风险。

不过，Lu等的研究发现在接受颞浅动脉-大脑中动脉旁路手术的缺血型MMD患者中，术后长期服用阿司匹林（每日100mg）可提高旁路通畅率且不会增加出血风险。出血型MMD患者的治疗以外科手术血运重建为主，抗血小板药物可能会增高出血和再出血风险，因此不推荐使用。如因其他脑血管病危险因素需服用抗血小板药物，一般应在出血后3～6个月后再开始服用。

对于出血型MMD患者应行DSA检查排除责任动脉瘤，然后考虑血管重建术以降低新发脑出血的风险。在脑出血急性期，可根据颅内血肿的大小和位置决定是否进行血肿清除手术。待病情平稳且血肿彻底吸收后再考虑择期行血运重建术，时间间隔一般为1～3个月。 手术治疗对于无症状型MMD患者是否获益尚无定论。

Kuroda等的研究纳入了40例无症状型MMD患者，其中6例接受了血运重建手术，34例保守治疗，在随访的43.7个月里，6例手术治疗的患者无脑血管事件发生，34例保守治疗患者中有7例发生脑血管事件。未来针对无症状型MMD患者血运重建术疗效和安全性的随机对照试验值得期待。内科治疗方面，钙通道阻滞剂可用于控制MMD患者头痛、头晕等非特异性症状。

综上所述，MMD作为一种认识逐渐深入的少见类型脑血管病，目前认为无论成年期还是儿童期MMD均以缺血型为主，随着血管影像学检查技术的进步， 无症状型MMD亦呈逐渐增多的趋势。不同分型MMD在发病年龄、遗传背景、病理生理机制、侧支血管代偿以及受累血管分布和预后等方面存在显著差异。未来进一步探索MMD不同临床分型的遗传机制及特异性标志物将有助于预测预后，为患者制订个体化临床干预措施，从而进一步针对性地预防和治疗MMD提供依据。

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学术动态 | 《烟雾病治疗中国专家共识(英文版)》在线发表

神外前沿讯，2023年2月中华神经外科杂志（英文）《Chinese Neurosurgical Journal》第23期在线发表了《 烟雾病治疗中国专家共识（英文版）》，该专家共识是由解放军总医院第一医学中心神经外科医学部 段炼教授（ 专访链接 ）所牵头的烟雾病治疗中国专家共识编写组共同制定，是烟雾病治疗方向上的统一规范。此次共识的发表为临床医师在实践中提供了参考，并向国际发出了中国标准，具有重要的临床意义。

烟雾病是一组病因不明的以双侧颈内动脉末端进行性狭窄闭塞伴有颅底烟雾状血管形成为特征的慢性进展性脑血管疾病。该病好发于儿童和青壮年，既可以引起脑梗死也能导致脑出血。近年来随着影像学技术的进步，烟雾病的检出率逐年提高，也逐渐进入大众的视野。目前烟雾病被认为是儿童最常见的脑血管病，也是成人脑卒中的重要病因之一。

此次专家共识阐述了烟雾病的辅助用药原则、手术适应证、手术时机和手术方法选择、围手术期管理以及临床预后等方面的内容，并对每条推荐意见进行详细的解释说明。

在内科用药方面，该共识指出：目前 没有任何药物可以肯定有效地控制或逆转烟雾病的发病过程 ，药物主要是用于对症支持治疗或围手术期管理。在临床上,单纯内科药物治疗主要应用于无手术指征(症状较轻或不能耐受手术)的烟雾病患者,主要目的是为了防止脑血栓形成并维持足够的脑血容量,以及针对患者症状(如头痛、癫痫)给予相应药物治疗。

1.抗血小板治疗：推荐对慢性缺血型和脑梗死急性期烟雾病患者给予抗血小板治疗。如果患者不耐受阿司匹林或长期服用阿司匹林对预防缺血发作无效,可换用其他抗血小板药如氯吡格雷，但不推荐联合使用。对于无症状和出血型烟雾病患者,因为可能会增高出血和再出血风险,所以应该慎用抗血小板药。抗血小板药对伴有动脉粥样硬化高危因素(吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等)的患者可能会有帮助,出血型烟雾病患者一般应在出血后3-6个月再开始服用。

2.钙通道阻滞剂：合并高血压的烟雾病患者可使用钙通道阻滞药如硝苯地平、氨氯地平等作为降压药来维持血压平稳。对于以阵发性剧烈头痛,尤其是偏头痛以及眩晕为临床症状的烟雾病患者,可使用盐酸氟桂利嗪等钙通道阻滞药进行对症治疗,但治疗过程中一定要注意监测患者血压,如果发现低血压要及时调整剂量或停药。另外,烟雾病患者发生蛛网膜下腔出血时常可使用钙通道阻滞药如尼莫地平注射液来预防脑血管痉挛导致的脑损伤,但同样需要密切监测血压变化。

3.他汀类药物：已经在临床实践中观察到应用他汀类药物可以稳定血管内皮功能,改善术后神经功能和血管重建效果,而且没有明显不良反应,但其在烟雾病中的广泛应用目前尚缺乏客观证据。

4.神经保护药：有研究表明依达拉奉能降低成年烟雾病患者血运重建术后过度灌注相关的神经功能缺损发生率。丁苯酞理论上可应用于烟雾病患者的治疗，但目前仍然缺乏客观的临床证据。另外,金纳多、丹参等中药制剂改善微循环的疗效确切,可在烟雾病的缺血发作期用于缓解症状以及在围手术期用于预防缺血事件。

5.非药物治疗：除药物外,对发生急性卒中导致神经功能缺损的烟雾病患者应尽快行康复治疗，包括中医针灸、按摩及器械辅助治疗等。最近有研究应用远隔缺血适应(RIC)治疗烟雾病,发现RIC能促进血运重建术对脑血流灌注的改善作用,降低手术并发症。不过目前这种治疗方法对烟雾病的治疗作用尚需进一步验证。

在手术治疗方面，共识指出手术 仍是目前最主要的烟雾病治疗方式 。手术治疗的目的是使用来自颈外动脉系统的血液供应来增加颅内血流，从而改善脑血流量和脑血流储备能力。目前,血运重建术可有效增加脑血流量进而降低缺血性卒中发生率的观点已被大多数学者接受,但其在预防出血方面的有效性仍需进行长期随访研究。

1.手术适应证：血运重建术治疗烟雾病的适应证主要包括:出现过与疾病相关的脑缺血症状,包括TIA、可逆性缺血性神经功能缺损、脑梗死、认知功能下降、肢体不自主运动、头痛和癫痫发作等;有证据提示存在脑血流储备能力下降,包括局部脑血流量、脑血流储备能力减低等;存在与疾病相关的脑出血,并且排除其他原因;排除其他手术禁忌证。对于出血型烟雾病患者，可选择积极手术治疗,但一定要与患者及家属充分沟通,使之充分知情。

2.手术时机：原则上建议诊断明确后尽早手术治疗。在某些情况下应该推迟手术治疗的时间：急性或亚急性脑梗死的患者建议先予保守治疗并观察数周,然后结合患者自身恢复状态考虑行血运重建术,时间间隔一般为1-3个月；近期频发TIA的烟雾病患者推荐在经保守治疗病情平稳后再进行手术；脑出血患者建议待病情平稳且血肿彻底吸收后再考虑择期行血运重建术,时间间隔一般也是1-3个月。

3.手术方式选择：目前血管重建的方式主要包括直接血运重建、间接血运重建和联合血运重建,我们推荐各个烟雾病治疗中心结合自身经验和优势,选择适合的手术方式进行个体化治疗,无需过多纠结于术式选择,而应该把重点放在围手术期管理和术后并发症预防方面,这样可以改善患者的远期神经功能,使患者获益。

烟雾病脑网络改变的研究进展

本文来源: 神经疾病与精神卫生 ;作者: 张钧泽,王雪彤,贺永,曹勇,首都医科大学附属北京天坛医院神经外科 ;本文标题: 烟雾病脑网络改变的研究进展 ;本文发表在[J].神经疾病与精神卫生,2023,23(02):98-103.本文转载自医脉通网站,神外前沿转载已获授权

烟雾病（moyamoya disease）又称脑底异常血管网症，是一种病因尚不完全明确的进行性脑血管疾病，双侧颈内动脉末端及其在大脑Willis环的原发性进行性闭塞为本病的重要特点，这种闭塞导致在大脑基底部形成一些由侧支通路构成的异常血管网络以代偿原发病导致的脑缺血，这些网状血管被称为“Moyamoya”血管（烟雾血管）。

烟雾病患者可能出现短暂性脑缺血发作和缺血性卒中，也可能出现认知障碍、头痛、运动障碍和癫痫发作。其中，认知障碍是烟雾病的常见伴随症状，主要体现在智力、记忆力和行为功能等方面，极大地降低了患者的生活质量。

近年来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）技术的发展提供了一种非侵入式的方式来探索人脑；得益于现代医学影像技术的进步，脑网络的概念应运而生。脑网络是由大脑中不同空间位置的皮层区域通过结构或功能联系而连接与整合形成的网络模式。它是人脑通过对节点和连接边的定义而抽象出的复杂网络结构。

脑网络与人的认知功能和大脑疾病密切相关，已广泛应用于各种医学研究中。脑网络理论为研究大脑神经系统之间的关系及其与行为的相关性提供了一个直观的框架。脑网络的分析和研究可以为人类探索大脑正常功能、研究神经系统疾病的发病机制、诊断和治疗脑损伤以及改善精神疾病提供了有力的工具。

近年来，越来越多的研究将脑网络分析方法应用于烟雾病研究，为研究烟雾病认知损伤的机制、诊治烟雾病和改善烟雾病预后提供了新的思路。现就烟雾病认知损伤的脑网络机制、脑网络分析方法、烟雾病外科手术治疗后的脑网络改变及未来展望进行总结。

1.烟雾病的认知功能损害

认知功能损害是烟雾病的常见伴随症状，一项系统性回顾研究显示，大约30%的烟雾病患者会有认知功能损害。烟雾病的认知损害在临床上主要表现为智力下降、记忆力减退和行为功能受损等方面。

由于不同年龄段烟雾病患者神经系统的发育程度不同，不同年龄段烟雾病患者认知功能损害的主要表现也有所不同，成人烟雾病患者主要表现为执行功能受损，而儿童烟雾病患者则主要表现为智力受损。认知功能损害会极大地降低患者的生活质量，因此，近年来随着医疗技术的不断发展以及对烟雾病患者生活质量的愈发重视，越来越多的研究开始关注烟雾病患者的认知功能状态。

1）儿童认知功能障碍：

儿童烟雾病的认知障碍主要表现为智力受损，智力也是儿童烟雾病中研究最多的认知参数之一。常用的智力测试方法是韦氏智力量表，包括韦氏儿童智力量表修订版（WISC-R）、韦氏儿童智力量表第三版（WISC-Ⅲ）和韦氏学龄前和初级智力量表（WPPSI）等。

在一项研究中，Kuroda等测量了52例儿童患者的智力得分，发现烟雾病患儿智力受损的比例（智力评分