原标题：广西医科大学吴原团队揭示一种治疗癫痫持续状态的新思路

来自中国广西医科大学吴原团队研究发现，激活代谢型谷氨酸受体1可通过环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路抑制超极化激活的环核苷酸门控阳离子1通道，提高戊四唑诱导的癫痫持续状态大鼠海马的兴奋性。代谢型谷氨酸受体1拮抗剂和蛋白激酶A抑制剂均可降低戊四唑诱导大鼠的癫痫持续状态的严重程度以及死亡率。

超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道属于电压门控孔环通道超家族，位于神经元的远端树突，可在静息电位下产生静息电位(Ih)，能显著减少树突瞬时突触电压的总和，降低锥体神经元的兴奋性。它们在神经元兴奋性中的作用使其成为一个可能的药理靶点。谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体1在癫痫中已有研究，且代谢型谷氨酸受体1和超极化激活的环核苷酸门控阳离子1通道在大脑内存在共定位，但代谢型谷氨酸受体1和超极化激活的环核苷酸门控阳离子1通道在癫痫中的作用靶点尚不可知。

吴原等此次实验发现，癫痫持续状态后可引起谷氨酸系统的激活，进而激活代谢型谷氨酸受体1，上调代谢型谷氨酸受体1的表达，从而激活代谢型谷氨酸受体1的下游环磷酸腺苷-蛋白激酶A细胞内信号通路；而细胞内增加的环磷酸腺苷-蛋白激酶A影响了超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道辅助蛋白TRIP8b亚型的表达，导致TRIP8b (1a-4)下调和TRIP8b (1b-2)上调，二者共同调节导致超极化激活的环核苷酸门控阳离子1的表面表达的下调，增加神经元的兴奋性。提示代谢型谷氨酸受体1激活和上调以及下游环磷酸腺苷蛋白激酶A通路的激活是癫痫持续状态后超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道受到抑制的重要原因。但其是否为此状态的重要或核心机制，需要进一步深入研究揭示，才有可能是有治疗开发的意义。

这项成果撰写的文章发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2023年3期。

文章摘要：超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道表达失调可导致神经元兴奋性发生变化，但其在癫痫持续状态中的作用尚不完全清楚。（1）实验构建了戊四唑诱导的癫痫持续状态大鼠模型。（2）蛋白印迹和免疫荧光染色结果发现，海马CA1区中超极化激活的环核苷酸门控阳离子1明显减少，尤其是超极化激活的环核苷酸门控阳离子1表面蛋白，而超极化激活的环核苷酸门控阳离子2的表达没有变化，且代谢谷氨酸受体1表达增加。（3）在大鼠右侧脑室注射1组代谢型谷氨酸受体激动剂(RS)-3,5-二羟基苯甘氨酸（DHPG）提高了戊四唑诱导癫痫持续状态的敏感性和严重性，而代谢型谷氨酸受体1选择性拮抗剂LY367385则减轻戊四唑诱导癫痫持续状态的严重程度。（4）免疫荧光双标记结果显示代谢型谷氨酸受体1 和超极化激活的环核苷酸门控阳离子1在海马CA1区存在共定位。（5）腹腔注射蛋白激酶A 抑制剂H89成功逆转了超极化激活的环核苷酸门控阳离子1 通道的作用，从而抑制戊四唑诱导癫痫持续状态的严重性并延长了潜伏期。（6）H89还能降低海马CA1区代谢型谷氨酸受体1水平，下调 环磷酸腺苷-蛋白激酶A表达，逆转调节超极化激活的环核苷酸门控阳离子1表面蛋白Rab8b相互作用的TRIP8b (1a-4)及TRIP8b (1b-2)水平。（7）活化代谢型谷氨酸受体1调节癫痫持续状态下海马CA1区兴奋性的研究还需深入揭示是否为调节此状态时的核心靶点，才有可能具有应用开发的潜力。

文章关键词：超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道；超极化激活的环核苷酸门控阳离子1；激活代谢型谷氨酸受体；戊四唑；癫痫持续状态；海马CA1区；兴奋性； (RS)-3,5-二羟基苯甘氨酸（DHPG）；LY367385；H89

文章来源：Luo XD, Xiang T, Li SJ, Ma MG, Chen ML, Wu Y (2023) Activation of metabotropic glutamate receptor 1 regulates hippocampal CA1 region excitability in rats with status epilepticus by suppressing the HCN1 channel. Neural Regen Res 18(3):594-602.返回搜狐，查看更多

责任编辑：