我国中药资源分布广泛、种类繁多、产量丰富，但从整体的开发利用上看，其产出与使用并不平衡，部分珍稀中药资源十分匮乏。在中药的生产加工过程中，产生大量的废弃物，不仅得不到合理利用，造成中药资源的持续浪费，也给生态环境增加了负担。尽管古法炮制去除非药用部位，可以保证药材的净度、安全性以及临床疗效，但越来越多的研究发现，中药非药用部位中丰富的药效成分，具有极大的开发利用价值。如丹参茎叶含有丰富的酚酸类、黄酮类、皂苷类，三萜类等成分，且在不同部位不同季节含量差异明显，其药用价值突出。怀山药叶中总黄酮含量最高，其药用部位与非药用部位化学成分差异明显，可据此特异性从非药用部位中寻找新的活性成分。杜仲雄花和种子含有环烯醚萜类、黄酮类、生物碱等成分，雄花中的水溶性生物碱具有镇静催眠的作用，其总黄酮和环烯醚萜类成分具有抗衰老功效。川芎（Ligusticum chuanxiong Hort.）的传统药用部位为根茎，占全株鲜重的75%的地上部位（茎叶）多废弃不用。川芎茎叶古称蘼芜，《神农本草经》记载“主咳逆、定惊气、辟邪恶、除蛊毒、鬼痊、去三虫、久服通神”。《本草图经》记载:“作饮香, 云可以已泄泻”。《本草纲目》记载, “颂曰:其叶倍香, 江东、蜀人采叶作饮”《名医别录》记载其“主身中老风，头中久风风眩”。在川芎主产区四川都江堰、彭州一带都有民间食用川芎嫩叶的习惯，以预防心脑血管疾病。

苯酞类成分结构多样化、活性显著，尤其是在心脑血管疾病中应用广泛，如源于芹菜籽的丁苯酞（恩必普），是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家Ⅰ类新药，已被临床用于治疗治轻、中度急性缺血性脑卒中。此类成分结构多样性不仅来自不同单苯酞衍生物，而且源于不同单苯酞的环加成聚合，形成多手性中心的多环骨架。成都中医药大学彭成团队围绕川芎非药用部位（茎叶）展开了系统研究，最新成果近期发表在Bioorganic Chemistry 杂志上。

该研究从川芎茎叶中分离获得2个苯酞二聚体新骨架和3对对映体，应用X-射线单晶衍射、ECD化学计算、NMR等波谱手段确定了绝对够型，并推测其生合途径。首次揭示此类成分的血管舒张作用及其构效关系，机制研究表明此类化合物可能通过阻断Cav1.2介导钙离子内流发挥血管舒张作用。

Figure 1. Chemical structures of compounds 1-6

Scheme 1 Plausible Biosynthetic Pathways of Compounds 1−3

高血压常导致许多慢性心脑血管疾病，如心力衰竭、心肌梗塞、中风、血管性痴呆，也可能引起老年人群脑卒中、中风、脑出血和脑缺血。血管扩张剂作为目前治疗高血压等心血管疾病的主流方法，筛选具有舒张血管活性的药物对高血压及相关心脑血管疾病的防治具有重要意义。课题组利用离体大鼠胸主动脉环舒张实验，考察了苯酞化合物血管舒张活性，并探讨其构效关系。结果发现，苯酞二聚体的活性显著优于单苯酞，影响二聚体血管舒张的因素主要为聚合位置、聚合单体，且对映体(±)>对映体(−)>对映体(+)，这为基于结构的药物设计提供重要参考。

Figure 2. Relaxation rate of compounds 1-6 on KCl pre-contracted vascular ring (, n = 6). The EC50 of compounds 1, 3, 4, 5, and 6 were 9.2, 8.0, 11.2, 5.9, and 7.1 µM, respectively.

Table 1. The relationship between vasodilatory activity and monomeric phthalides

Table 2. The relationship between vasodilatory activity and phthalide dimers for same polymer monomer (Z-ligustilide)

Table 3. The relationship between vasodilatory activity and enantiomeric

临床常见高血压一线用药如硝苯地平、维纳帕米作用于L型钙通道。基于藁本内酯和洋川芎内酯A对电压依赖钙通道作用的研究报道，研究团队借助虚拟筛选，推测Cav1.2是最有可能的作用靶点。钙成像显示，化合物3显著抑制血管平滑肌细胞内钙离子浓度。电生理实验进一步显示，化合物1、3、5a显示出显著的抑制效力，IC50分别为3.3 µM、16.8 µM和7.5 µM。研究团队利用同源模建和分子对接进一步验证了靶蛋白与目标配体的相互作用。除了钙通道阻滞剂（二苯甲基哌嗪、苯基烷基胺和二氢吡啶）的主要家族外，这些苯酞二聚体也为钙拮抗剂的设计提供了新的选择，为开发新的血管舒张剂提供了可能的线索。

Figure 3. The effect of compound 3 (20 µM) on calcium influx in A10 smooth muscle cells (, n = 6). The compound 3 significantly reduced intracellular fluorescence intensity compared with the control group.

Figure 4. Inhibitory activity of compounds 1, 3, and 5a on Cav1.2 channels (n = 3) and virtual docking. (a) The IC50 of compound 1, 3, and 5a was 3.3, 16.8, 7.5 µM, respectively. (b) Low-energy binding conformation (-7.9, -8.5 and -8.9 kcal/mol, respectively) of the complex between compounds 1, 3, 5a, and ligand binding domain (LBD) of Cav1.2 by virtual docking.

传统中药研究大多集中在药用部位的药效物质上，而忽略了传统丢弃不用的非药用部位。本研究不仅丰富了苯酞类成分多样性，为扩血管苗头化合物发现奠定基础，也为新颖钙拮抗剂的药物设计提供参考。研究团队将坚守“守正创新”，通过化学分析、活性评价、动物以及临床实验等多维评价手段，重新建立中药非药用部位去除标准，实现“变废为宝”，后续将率先围绕西南特色中药资源如附子、丹参、川贝母等非药用部位开展系统研究，在非药用部位的综合开发利用中不断探索。中药非药用部位的综合开发利用，能避免中药资源浪费，实现医药企业和农户的双赢，有利于中药资源的可持续发展。

成都中医药大学药学院、西南特色中药资源国家重点实验室硕士研究生唐飞与深圳大学药学院的晏永明博士为论文的共同第一作者，彭成教授、敖慧教授、谭玉柱副教授为论文的通讯作者。该研究得到了四川新绿色药业科技发展有限公司的大力支持，并获得国家自然科学基金、中国博士后科学基金、四川省杰出青年科学基金的资助和其他课题组的技术支持。

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Chuanxiongdiolides R4 and R5, phthalide dimers with a complex polycyclic skeleton from the aerial parts of Ligusticum chuanxiong and their vasodilator activity

Fei Tang, Yong-Ming Yan, Hong-Ling Yan, Li-Xia Wang, Chang-Jiang Hu, Hong-Liang Wang, Hui Ao, Cheng Peng, Yu-Zhu Tan

Bioorg. Chem., 2020, DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104523

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