发热通常是由发热激活物作用于机体，激活产内生致热原细胞使之产生和释放内生致热原(EP)，再经一些后续环节引起体温升高。发热激活物又称EP诱导物，包括外致热原和某些体内产物。

一、发热激活物

(一)外致热原

来自体外的致热物质称为外致热原。包括细菌、病毒、真菌、螺旋体、疟原虫等。

(二)体内产物

体内产物包括抗原-抗体复合物、某些类固醇等。此外，严重的心脏病急性发作、大手术后X线或核辐射等导致机体组织大量破坏，均可引起发热，严重者可持续数天。

二、内生致热原

产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质，称之为内生致热原。

(一)内生致热原的种类

1.白细胞介素-1(IL-1)

是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质。IL-1受体广泛分布于脑内，密度最大的区域位于最靠近体温调节中枢的下丘脑外侧。将提纯的IL-1导入脑室或静脉注射后，均可引起发热体温升高0.5摄氏度以上。

2.肿瘤坏死因子(TNF)

多种外致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF。将提纯的TNF经静脉注射或脑室导入，均可引起发热。

3.干扰素(IFN)

是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由单核细胞和淋巴细胞所产生。

4.白细胞介素-6(IL-6)

是由单核细胞、纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子。由于IL-6能引起各种动物的发热反应，也被认为是EP之一，但作用弱于IL-1和TNF。

5.巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1)

是内毒素作用于巨噬细胞所诱生的肝素-结合蛋白质。已证明用纯化MIP-1给家兔静脉注射引起剂量依赖性单相热。

(二)内生致热原的产生和释放

内生致热原的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程。这一过程包括产EP细胞的激活、EP的产生和释放。

三、发热时的体温调节机制

(一)体温调节中枢

体温调节中枢位于POAH，该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用。损伤该区可导致体温调节障碍。另外一些部位，如中杏仁核(MAN)、腹中隔(VSA)和弓状核则对发热时的体温产生负向影响。因此，目前倾向于认为，发热时的体温调节涉及中枢神经系统的多个部位。因此，提出了发热体温正负调节学说，认为发热体温调节中枢可能有两部分组成，一个是正调节中枢，主要包括P0AH等；另一个是负调节中枢，主要包括VSA、MAN等。当外周致热信号通过这些途径传入中枢后，启动体温正负调节机制，一方面通过正调节介质使体温上升，另一方面通过负调节介质限制体温升高。因此，发热体温调节中枢是由正、负调节中枢构成的复杂的功能系统。

(二)致热信号传入中枢的途径

1.EP通过血脑屏障转运入脑

这是一种较直接的信号传递方式。在血脑屏障的毛细血管床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制，推测其可将相应的EP特异性地转运入脑。另外，作为细胞因子的EP也可能从脉络丛部位渗入或者易化扩散入脑，通过脑脊液循环分布到POAH。

2. EP通过终板血管器作用于体温调节中枢

终板血管器(OVLT)位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是血脑屏障的薄弱部位。该处存在有孔毛细血管，对大分子物质有较高的通透性，EP可能由此入脑。

(三)发热中枢调节介质

进入脑内的EP不是引起调定点上升的最终物质，EP可能首先作用于体温调节中枢，引起发热中枢介质的释放，从而使调定点改变。发热中枢介质可分为正调节介质和负调节介质。

1.正调节介质

(1)前列腺素E(PGE) ：将PGE直接注射动物脑室内，引起明显发热，其致热敏感点在POAH。

(2)环磷酸腺苷(cAMP)：作为重要的发热介质,主要依据有外源性cAMP注入动物静脉或脑室内迅速引起发热，潜伏期明显短于EP性发热。因此，许多学者认为cAMP可能是更接近终末环节的发热介质。

(3)Na+/Ca2+比值：动物脑室内灌注Na+使体温很快升高，灌注Ca2+则使体温很快下降。因此，Na+/Ca2+比值改变在发热机制中可能担负着重要中介作用。

(4)一氧化氮(NO) ：作为新型的神经递质，在大脑皮层、小脑海马、下丘脑视上核、室旁核、OVLT和POAH等部位均含有一氧化氮合酶(NOS)。NO作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升；增加棕色脂肪组织的代谢活动导致产热增加；抑制发热时负调节介质的合成与释放。

2.负调节介质

由于各种感染性疾病引起的发热很少超过41摄氏度。因此，发热时体温上升的幅度被限制在特定范围内的现象称为热限。这就意味着体内必然存在自我限制发热的因素。这是机体的自我保护功能和自稳调节机制，它具有极其重要的生物学意义。体内存在对抗体温升高的物质，主要包括精氨酸加压素、黑素细胞刺激素及其他一些发现于尿中的发热抑制物。

(四)发热时体温调节的方式及发热的时相

发热时，来自体内外的发热激活物作用于产EP细胞，引起EP的产生和释放，EP再经血液循环到达颅内，在POAH或OVLT附近，引起中枢发热介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。此时由于调定点高于中心温度，体温调节中枢对产热和散热进行调整，从而把体温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。发热持续一定时间后，随着激活物被控制或消失，EP及增多的介质被清除或降解，调定点迅速或逐渐恢复到正常水平，体温也相应被调控下降至正常。这个过程大致分为三个时相。

1.体温上升期

在发热的开始阶段，由于正调节占优势，调定点上移，此时原来的正常体温变成了“冷刺激”，中枢对“冷”信息起反应，发出指令经交感神经到达散热中枢，引起皮肤血管收缩和血流减少，导致皮肤温度降低和散热减少，同时指令到达产热器官，引起寒战和物质代谢加强，产热随之增加。

寒战是骨骼肌不随意的节律性收缩，由于是屈肌和伸肌同时收缩，所以不表现外功，肢体不发生伸屈运动，但产热率可比正常增加4~5倍。此外，由于交感神经兴奋，各种物质代谢加快，特别是棕色脂肪细胞内脂质分解和氧化增强，产热增加。

此期热代谢特点：机体一方面减少散热，另一方面增加产热,结果使产热大于散热,体温因而升高。临床表现：由于皮肤温度的下降，患者感到发冷或恶寒(其实此时的中心温度已经开始上升)。另外，因立毛肌收缩，皮肤可出现“鸡皮疙瘩”。

2.高温持续期(高峰期)

当体温升高到调定点的新水平时，便不再继续上升，而是在这个与新调定点相适应的高水平上波动，所以称高温持续期，也称高峰期。由于此期中心体温已与调定点相适应，所以寒战停止并开始出现散热反应。

热代谢特点：产热与散热在高水平保持相对平衡。临床表现：患者有酷热感，因散热的反应皮肤血管扩张、血流量增加，皮温高于正常，患者不再感到寒冷，皮肤的“鸡皮疙瘩”也消失。此外，皮肤温度的升高加强了皮肤水分的蒸发，因而皮肤和口唇比较干燥。

3.体温下降期(退热期)

经历了高温持续期后，由于激活物、EP及发热介质的消除，体温调节中枢的调定点返回到正常水平。这时由于血温高于调定点，POAH的温敏神经元发放频率增加，通过调节作用使交感神经的紧张性活动降低，皮肤血管进一步扩张。

热代谢特点：散热增强，产热减少，体温开始下降，逐渐恢复到正常调定点相适应的水平。临床表现：大量出汗，严重者可致脱水，此期由于高血温及皮肤温度感受器传来的热信息对发汗中枢的刺激，汗腺分泌增加。