溶血磷脂酸（LPA）在突触神经传递和可塑性中起着重要的调节作用。大脑LPA的合成取决于其前体溶血磷脂酰胆碱（LPC），LPC主要由肝脏分泌，在激活后通过血脑屏障进入大脑中。LPA通过激活突触前LPA2受体，调节谷氨酸释放，最终可调控神经元兴奋性。

Autotaxin (ATX) 是一种分泌型糖蛋白，主要生理功能是以溶血磷脂酰胆碱（LPC）为底物催化生成溶血磷脂酸（LPA）。外周能量代谢可影响大脑神经元活性。

2022年6月27日德国科隆大学Johannes Vogt 研究团队揭示了外周肝脏来源的LPA通过下丘脑促进食欲的神经元调控摄食行为。

图1：禁食后血清LPA水平增加

研究人员发现禁食16小时到18小时的小鼠血清和脑脊液中LPA水平增加，皮层微小兴奋性突触后电流增强。抑制ATX活性阻断 LPA合成后，这种增强谷氨酸能突触传递作用完全消失。原位杂交实验发现ATX主要表达在皮层和海马区域。

图2：原位杂交发现ATX在大脑中的表达

在新物体探索实验中，(与正常饮食小鼠相比)禁食小鼠对新物体探索行为增加，在抑制LPA合成或敲除突触前LPA2受体后可减弱对新物体的探索行为。

可塑性相关基因蛋白PRG-1在突触间隙摄取LPA,实现对LPA的再回收。PRG-1主要表达在皮层神经元上。通过基因工程技术突变PRG-1后减少LPA的突触间隙再摄取，引起LPA水平的增加，这可进一步增强禁食引起的新物体探索行为。

禁食后小鼠再次进食普通饲料或高脂饲料后饮食增多，表现贪食行为，体重增加。PRG-1突变后可进一步强化禁食后引起的贪食行为，也就是小鼠进食量更多。在抑制LPA合成或敲除突触前LPA2受体后能够一定程度上抑制小鼠进食行为，减少体重。这些结果表明突触间脂质信号调控体重。

图3：抑制AgRP神经元后降低外周LPA水平

下丘脑弓状核内表达刺鼠相关肽（AgRP）的神经元参与禁食期间的外周脂质信号调节。激活AgRP神经元可促进食欲，减少能量代谢。

在特异性诱导AgRP神经元凋亡后禁食小鼠血清中LPA水平降低，皮层区域微小兴奋性突触后电流减弱，进食行为也明显减弱。这就表明外周来源的LPA可通过AgRP神经元实现调控摄食行为。

总的来说，本文揭示了外周能量变化（禁食）促进LPA合成，增强皮层区域神经元兴奋性，促进食欲，饮食增多，表明肝脏脂质信号可通过下丘脑实现调控摄食功能。

【参考文献】

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