发表时间：2022年3月

通讯作者：华中科技大学同济医学院协和医院药剂科 张玉

01  内容摘要  

抗体-药物偶联物 (ADC)通常由单克隆抗体(mAbs)通过化学连接子与细胞毒性药物共价连接而成。具备高特异性靶向能力和强效杀伤作用，实现了对癌细胞的精确高效清除，已成为抗癌药物研发的热点之一。

自2000年美国食品和药物管理局(FDA)批准首个ADC药物-Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)以来，全球已有14个ADC获得市场批准。此外，目前已有超过100种ADC候选药物进行了临床研究。这种被称为“生物导弹”(biological missile)的新型抗癌药物引领了癌症靶向治疗的新时代。

这篇文章综述了ADC药物的历史和一般作用机制，并简要讨论了ADC关键成分的分子方面以及这些关键因素对ADC活性的影响机制。 总结了已获批的ADC药物和其他有望进入三期临床试验的候选药物，并讨论了下一代药物发展的当前挑战和未来展望，为使用ADC的新型癌症治疗药物的研究和开发提供了新见解。

02  主要内容  

过去一个世纪ADC药物开发和批准的重要事件的时间轴

2000年FDA首次批准用于 成人急性髓系白血病 (AML) 的ADC药物Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) ，标志着ADC癌症靶向治疗时代的开始。截至2021年12月，全球已有14种ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。此外，目前有超过100种ADC候选药物处于不同的临床试验阶段。图1描述了ADC药物从幼稚阶段到成熟开发阶段近百年来的标志性事件。

图1自1910年Paul Enrlich提出“magic bullet”以来，过去一个世纪ADC药物开发和批准的重要事件的时间轴。ALL，急性淋巴白血病；BR96，一种结合Lewis Y的抗体；DOX：阿霉素；

ADC的主要组件

如图2所示，由抗体、细胞毒负载和化学连接子组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，准确地达到治疗靶点，并最终在靶点附近 (如癌细胞) 释放细胞毒性有效载荷。每个元素都会影响ADC的最终疗效和安全性，通常ADC的开发需要考虑所有这些关键成分，包括靶抗原、抗体、细胞毒负载、连接剂的选择作为接合的方法。

图2 ADC药物的结构和特性。阐述了靶抗原、抗体、连接剂、细胞毒药物等核心成分及其关键功能。

ADC靶抗原的选择

目前，如图3所示，已获批ADC药物的靶抗原通常为癌细胞中过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中的HER2、trop2、nectin4和EGFR，以及血液系统恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶点，如基质和血管。临床前和临床环境中的新证据表明，新生血管系统、内皮下细胞外基质和肿瘤基质的成分可能是ADC药物开发的有价值的靶抗原。为例如，基质靶向ADC药物有可能通过降低基质驻留细胞产生的生长因子浓度而导致癌细胞死亡。由于癌细胞的存活依赖于血管生成和基质因子，ADC针对这类组织可能具有更广泛的疗效。此外，这些细胞的基因组比癌细胞的基因组更稳定，这可能是一种有前途的手段，以减少突变引起耐药性的可能性。

图3使用来自肿瘤细胞的重要靶抗原(过表达基因和驱动基因)和肿瘤微环境(血管和基质)。

ADC药物中具有代表性的小分子有效载荷

在静脉给药后，约2%的ADC能到达目标肿瘤部位，在ADC中用作有效载荷需要高效价 (IC50需要在nanomolar 和picomolar级别) 。此外，这些化合物应在生理条件下保持稳定，并具有可用的官能团与抗体偶联。目前，ADC的细胞毒性有效载荷主要包括强效微管蛋白抑制剂 （tubulin inhibitors） 、DNA损伤剂和免疫调节剂，见表1。

表1：ADC药物中具有代表性的小分子有效载荷

ADC的各种共轭方法的特点

基于Lys赖氨酸和Cys半胱氨酸残基的随机共轭常存在许多缺点。 这种耦合的稳定性有时是不够的，这导致过早的有效载荷释放，引起脱靶毒性。此外，很难保证有效载荷连接到抗体上的一致位点。为了减少ADC的异质性，开发了几种位点特异性共轭策略，见表2。

表2：应用于ADC的各种共轭方法的特点

ADC的作用机理

ADC协同发挥了对癌细胞的“特异性”靶向作用和“高效”杀伤作用。 这些药物就像一枚精确制导的“生物导弹”，能够精确地摧毁癌细胞，提高治疗窗口和治疗时间减少脱靶的副作用。ADC的主要作用机制如图4的右上角所示。一旦ADC的单抗与癌细胞特异性表达的靶抗原结合，ADC被细胞内吞/内化形成早期核内体，随后成熟为晚期核内体，最后与溶酶体融合。细胞毒性有效载荷最终通过溶酶体中的化学或酶介导释放，通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。当释放的有效载荷为渗透性或跨膜性时，还可能诱发旁观者效应，以增强ADC的疗效。此外，这些药物的旁观者效应也可能改变肿瘤微环境，进而可能进一步增强ADC的杀伤作用。此外，ADC的抗癌活性还参与了ADCC、ADCP和CDC效应。部分ADC抗体的Fab段可与病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位结合，而FC段则与杀伤细胞 (NK细胞、巨噬细胞等) 表面的FCR结合，从而介导直接杀伤作用 (图4左下图) 。此外，ADC的抗体成分可特异性结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体下游信号转导 (图4右下) 。如T-DM1的曲妥珠单抗可结合癌细胞的HER2受体，阻断HER2与HER1、HER3或HER4之间的异二聚体形成，抑制细胞生存增殖的信号转导通路 (如PI3K或MAPK) ，诱导细胞凋亡。

图4 ADC通过不同途径杀伤癌细胞的机制概述

左上、右上:ADC的主要核心作用机制;

左下:ADC的抗体成分与免疫效应细胞相互作用，引发抗肿瘤免疫，包括CDC、ADCC、ADCP效应;

右下:ADC的抗体成分保持其活性，因此可以干扰靶标功能，抑制下游信号通路，抑制肿瘤生长。

表3：ADC药物的发展历程

表4 截至2021年12月，全球批准上市临床使用的抗体结合物摘要。

03  小结  

几十年来，学术界和业界的努力已经成功开发了各种ADC疗法，使成千上万的癌症患者受益。14种ADC药物的上市和其他ADC候选药物令人兴奋的临床表现也吸引了该领域更多的关注，这对这个相对年轻但高度复杂的领域来说非常重要。建立合适的方法来评估ADC的各个组分在体内和体外的作用是至关重要的。识别和验证新的抗原/抗体，开发具有最佳毒性的新有效载荷，设计新的连接剂以平衡稳定性和有效载荷释放，对下一代ADC药物发展至关重要。随着这些领域研究人员的不断努力，不难想象，未来ADC在癌症靶向治疗方面将会有更多的惊喜。    

文献来源：Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer the rapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7.

来源于：Of Studies 转自：医药速览 2022-11-26

编辑人：Transparent  

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