作为生物催化剂，天然酶在温和条件下对底物具有极高的特异性及催化活性，并广泛应用于生物传感、医药、环保、食品工业等众多领域.但天然酶稳定性差，在极端pH、高温、高压以及蛋白酶存在等条件下容易失活，加之其制备、提纯工艺过程成本较高，极大地限制了它们的应用.为了克服这些缺点，人们逐渐开发出具有高稳定性和低成本的人工模拟酶[1]，同时模拟酶的设计一直以来都是化学、材料、生物领域的研究热点.近些年，纳米技术的引入与交叉结合为开发具有模拟酶性质的功能纳米材料提供了一条新的思路.

2007年，Yan研究组[2]首次发现Fe3O4磁性纳米颗粒具有类似于天然辣根过氧化物酶的催化活性，并提出了“纳米酶”这一概念，即：纳米酶作为一种新型的模拟酶，是指一类既有纳米材料独特的物理性能，又有类似天然酶的高效催化功能的无机纳米材料.此后，越来越多的纳米材料或纳米复合材料被发现具有模拟酶的性质，如二氧化铈纳米颗粒[3-9]、普鲁士蓝纳米颗粒[10]、贵金属纳米颗粒金、银、铂等[11-16]、双金属铋-金纳米颗粒[17]、富勒烯及其衍生物[18]、氧化石墨烯[19]、碳纳米管[20]……纳米酶现有报道主要集中在模拟氧化还原酶活性、表现出催化超氧阴离子(O2·)产生过氧化氢(H2O2)和氧气(O2)的超氧化物歧化酶(SOD)活性、分解H2O2产生H2O和O2的过氧化氢酶(CAT)活性、催化H2O2氧化还原型底物的过氧化物酶(POD)活性、氧气存在下直接氧化底物的氧化酶(OXD)活性以及一些还原酶活性等.其中SOD、CAT和POD作为生物体内的天然抗氧化酶，在清除细胞氧自由基，维持机体正常的氧化还原水平中担当着重要的角色.

活性氧(ROS)是氧气在代谢过程中产生的中间产物，主要包括超氧阴离子(O2·)、羟自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)等[21].正常生理情况下，机体内ROS的产生和清除维持在一个动态平衡的状态(图 1).低剂量的ROS有信号传导，促进细胞增殖、迁移和分化的作用，但ROS水平的异常增高会破坏体内氧化还原稳态，引起氧化应激并对细胞大分子，如蛋白质、脂质、核酸的结构和功能造成严重损伤[22-25].研究显示，糖尿病[26]、心血管疾病[27]、神经性疾病[28]、肝炎[29]、衰老[30]、癌症[31]等都与体内ROS的累积以及抗氧化酶水平的降低息息相关.随着纳米技术的不断发展，已经发现很多纳米材料可模拟天然抗氧化酶的活性而被用于调控各种细胞内的ROS水平.本文根据纳米酶材料的类型，从金属化合物纳米酶、贵金属纳米酶以及碳基纳米酶三大类总结了纳米酶调控细胞ROS的实例，并讨论了纳米酶应用于未来疾病治疗的可能性与广阔前景.

众多金属化合物纳米材料已被证明具有模拟酶性质，如氧化铁、四氧化三钴纳米颗粒具有类双酶(POD、CAT)的催化活性[32-33]，二氧化铈纳米颗粒具有类多酶(SOD、CAT以及氧化酶)活性[4, 6-8]，普鲁士蓝纳米颗粒能够模拟多种酶(POD、CAT、SOD)活性[10]，硫化铁[34]、氧化铜[35]、二氧化锰[36]、五氧化二钒[37]等也可以模拟POD酶活性，等等.纳米酶在特定的条件下调控细胞ROS水平也被广泛报道(表 1).下面主要围绕研究较多的氧化铁纳米酶和二氧化铈纳米酶进行阐述.

氧化铁纳米颗粒(IONPs)是目前研究最多的金属氧化物纳米酶.作为一种磁性纳米材料，IONPs已经广泛应用于生物医学领域，例如磁共振成像、药物或基因递送、肿瘤热疗以及体内细胞标记等[46-47].2007年Yan研究组[2]发现，Fe3O4具有内在的类辣根过氧化物酶活性，与天然酶一样也符合乒乓机制，推测其遵循芬顿反应(式1，2)，即IONPs中的Fe2+先催化H2O2产生高活性的·OH，后者进一步氧化各种底物如TMB或ABTS产生颜色变化.随后，Gu研究组[33]发现

IONPs具有pH依赖的类双酶活性，即酸性条件下表现出类POD活性，中性条件下表现出类CAT活性.

众所周知，POD和CAT是生物体内重要的氧化还原酶，可以调控细胞内的氧化还原状态.因此IONPs在细胞中与H2O2相互作用时表现出不同的类酶活性就决定了不同的生物学效应.而IONPs的尺寸、结构、分布、细胞内化行为以及所处的细胞内微环境(如pH)对其类酶活性有着显著的影响[33, 48].Gu研究组[33]发现，当IONPs内化进入U251细胞溶酶体的酸性pH环境中，可以催化H2O2生成·OH.由于缺乏特异性，·OH会攻击任何可以提供电子的细胞分子，从而导致不可逆的细胞损伤，当IONPs处在模拟细胞质的中性pH环境时，则显示出类CAT酶活性，将H2O2分解为无毒的H2O和O2，具有很好的H2O2解毒作用(图 2).在治疗癌症时，Fe3O4纳米颗粒的结构效应对其类POD酶活性的影响也有报道，Fu等[40]在体外对不同结构和形态的Fe3O4纳米颗粒的类POD酶活性大小进行了比较，发现其按照Fe3O4纳米簇(约275 nm) > Fe3O4纳米方块(约8.5nm) > Fe3O4纳米花(约108 nm)的顺序.随后评估了它们对肿瘤细胞的杀伤能力.将这三种Fe3O4纳米颗粒(25 mg/L)分别与HeLa细胞共孵育，外源性H2O2(0.625 mol/L)刺激下，发现与体外类POD酶活性大小相反，Fe3O4纳米方块引起的细胞杀伤能力最强，推测原因是具有较小尺寸的Fe3O4纳米方块能够最大限度地通过内吞作用进入细胞，增加细胞内ROS的产生并诱导细胞死亡.由此可见，IONPs的生物学效应不仅与其自身的类酶活性有关，环境pH以及细胞内吞效率等其他因素也对其类酶活性的发挥起着至关重要的复杂作用.

IONPs的类酶活性赋予其保护正常细胞和杀伤肿瘤细胞的双重作用.Huang等[49]发现超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION)利用其固有的类POD酶活性剂量依赖性地减少了人间充质干细胞(hMSCs)内的H2O2，进而促进细胞增殖与生长.另外，SPION还可以在溶酶体内发生降解而产生铁离子，铁离子进一步影响了细胞周期调控因子的表达，从而加速细胞周期进程.另一方面，SPION胶束联合抗癌药物β-拉帕醌共同治疗，则显著提高了A549非小细胞肺癌(NSCLC)细胞内ROS水平，极大地增强了β-拉帕醌的肿瘤杀伤效果[50].非小细胞肺癌A549细胞中过表达的NADPH-醌氧化还原酶1 (NQO1)催化β-拉帕醌与细胞中的NAD(P)H发生无效氧化还原循环，产生O2·和H2O2.作为细胞内铁供体，pH敏感型的SPION胶束内化进入A549 NSCLC细胞后，在酸性细胞器(如胞内体、溶酶体)中降解，释放铁离子Fe2+/Fe3+.在这些Fe2+/Fe3+的存在下，H2O2转化为高活性的·OH.急剧增加的ROS导致了胞内大量DNA单链断裂及碱基损伤，进而激活了多聚(ADP-核糖)聚合酶1 (PARP1)，促进癌细胞发生程序性死亡[41].最近，中国科学院上海硅酸盐研究所相关人员[51]利用枝状介孔二氧化硅纳米粒子负载直径为2 nm的超小Fe3O4纳米颗粒和葡萄糖氧化酶.这种结构的纳米材料进入肿瘤细胞后，首先与细胞中的葡萄糖反应生成葡萄糖酸和H2O2.接着超小Fe3O4纳米颗粒在微酸环境与H2O2反应生成·OH，诱导肿瘤细胞凋亡.这种联合治疗以杀伤肿瘤细胞的方法虽未明确指出IONPs的类酶活性，但是究其作用原理，则与其模拟POD酶类似，都是基于芬顿反应产生的·OH的强杀伤能力.

二氧化铈(CeO2)作为一种稀土材料，由于铈离子可以在Ce3+和Ce4+之间可逆转换以及氧空位的存在而具有优异的催化特性.已有研究表明，CeO2纳米颗粒具有类SOD、CAT以及氧化酶活性，并且还可以清除羟自由基和一氧化氮自由基[3-9].当Ce3+/Ce4+比例较高时，CeO2纳米颗粒主要表现为类SOD酶活性；而Ce3+/Ce4+比例较低时，则主要表现为类CAT酶活性[52].推测其类SOD酶活性的机理反应如式3、4[6-7]，类CAT酶活性的机理反应式如式5~9[53].

与IONPs类似，CeO2纳米颗粒既可以作为抗氧化剂来保护细胞免受氧化应激损伤，也可以充当氧化剂角色来促进肿瘤细胞的凋亡.

CeO2纳米颗粒的抗氧化生物应用已经得到了广泛的报道.CeO2纳米颗粒能够清除遗传性视网膜退行性小鼠模型中的ROS，防止视网膜功能恶化及感光细胞的凋亡[54]；5~8 nm的纳米CeO2进入到心脏祖细胞(CPCs)的细胞质中，能够有效地降低外源性H2O2的刺激，可对CPCs进行长达7天的有效保护[40]；与单独的CeO2纳米颗粒相比，去铁铁蛋白包被的CeO2纳米颗粒(AFt-CeO2)增加了表面Ce3+/Ce4+的比例，类SOD酶活性显著提升，且表现出良好的细胞相容性，可以通过网格蛋白介导的胞吞作用进入HepG2细胞内有效地清除ROS[55].此外，CeO2纳米颗粒在神经保护、抗炎、保护正常细胞免受辐射损伤等方面也有着较好的潜在应用[56-58].

在pH偏酸性的肿瘤细胞中，CeO2纳米颗粒则发挥其促氧化剂的作用，抑制细胞的侵袭能力，对肿瘤细胞产生直接毒性[59-61].Alili等[60]报道了葡聚糖包被的CeO2纳米颗粒在人黑素瘤细胞(A375)中可以产生ROS而引起细胞毒性和氧化应激.他们将黑素瘤细胞与5 nm的CeO2一起孵育，发现肿瘤细胞内皮细胞标志物CD31表达量下降、缺氧诱导因子1α(HIF1α)的表达量增加、细胞存活率大大降低.HIF1α可以进入细胞核上调糖酵解酶，从而产生较多的乳酸和H+，降低了肿瘤细胞的微环境pH[62].有趣的是，CeO2类SOD酶活性恰恰与这种偏酸的微环境有关.通过类SOD酶活性使A375细胞产生H2O2，进一步导致细胞色素c的释放、caspase-3的活化以及PARP的水解，激活细胞凋亡的内在途径，并通过下调陷窝蛋白1(Cav-1)的表达来降低肿瘤细胞的侵袭能力[60].

由于酸性环境能够抑制CeO2纳米颗粒的类CAT酶活性，而对其类SOD酶活性没有显著影响，所以当CeO2纳米颗粒作为放射治疗(RT)增敏剂时，能够使呈酸性的胰腺癌细胞内的O2·被不断地转化为H2O2，H2O2累积在细胞中无法得到有效地分解，从而增加了辐射诱导的肿瘤细胞的凋亡效果[41].由此可见，CeO2纳米颗粒既可以清除正常组织由于RT所诱导的ROS，保护正常细胞免受损伤，发挥放射防护效果；也可以增加肿瘤细胞中ROS的积累量和稳定性，起到放射增敏的作用.

除了金属化合物纳米材料外，一些贵金属纳米材料也被证明具有类多酶活性，包括金、铂纳米颗粒具有类POD、CAT、SOD酶活性[12, 14-15]，钯纳米晶具有类CAT、SOD双酶活性[63]，铱纳米颗粒具有类CAT、POD双酶活性[64].此外，金纳米颗粒还具有模拟葡萄糖氧化酶的功能[11].很多贵金属复合纳米材料，如铂纳米点包被金纳米棒(Au@Pt)表现出类氧化酶、POD、CAT、SOD酶活性[65-67]、钯-铱核壳纳米方表现出类POD酶活性[67]，等等.

目前，在对贵金属纳米材料的模拟酶活性研究中，金和铂纳米材料占较大比例.同前文所述的金属化合物类似，金纳米颗粒(Au NPs)、铂纳米颗粒(Pt NPs)的催化活性同样受到反应pH、温度、H2O2的浓度、以及纳米颗粒的尺寸、浓度、表面修饰等因素的影响[12, 15]，例如：5 nm的Pt NPs类酶活性比20 nm的Pt NPs高；表面修饰鞣酸的Au NPs的类CAT酶活性比表面修饰PVP的Au NPs更高；一定范围内，Au NPs的类POD酶活性随H2O2及Au NPs的浓度增加而增强.另外，Pt NPs和Au NPs也都遵循pH依赖的类POD、CAT酶活：在酸性pH下，模拟POD酶活性诱导H2O2产生·OH；在中/碱性pH下，则模拟CAT酶活性，分解H2O2产生H2O和O2[12, 15].

除了上述因素外，表面原子在纳米颗粒催化活性中也起着重要的作用[68-71].由不同表面包围的纳米材料具有不同的表面能，每个面结构可能表现出不同的反应性.Ge等[63]就探究了同样具有类CAT、SOD酶活性的{111}Pd八面体与{100}Pd立方体的抗氧化活性，发现低表面能的{111}Pd八面体反而比高表面能的{100}Pd立方体具有更强的抗氧化性能.

贵金属纳米材料的这些类酶活性赋予其能够代替天然酶，作为抗氧化剂来治疗ROS介导的相关疾病的巨大潜力.已经有相关文献报道了关于它们清除ROS，保护细胞的实例(表 2).

虽然这些纳米酶在清除细胞ROS，治疗氧化应激相关疾病以及抗肿瘤方面有着相当广泛的应用前景，但在ROS介导的肿瘤细胞杀伤治疗当中，具有抗氧化酶活性的纳米颗粒所起的作用就另当别论了.低温等离子体疗法(CAP)是一种安全的肿瘤治疗方法，可用于选择性杀伤各种癌细胞.CAP诱导的细胞死亡主要归因于ROS的产生，包括·OH、H2O2和O2·[72]，ROS可以损伤细胞内成分、促进或抑制细胞内相关信号通路[73-74]、损伤癌细胞DNA [75-76].在研究Pt-NPs对氦低温等离子体(He-CAP)诱导的细胞凋亡的影响及潜在机制中[77]，发现Pt-NPs利用其类SOD、CAT活性清除了He-CAP诱导的ROS，从而抑制了淋巴瘤U937细胞内游离Ca2+的释放及Fas受体的活化，导致caspase-3和caspase-8活性降低等，阻止了线粒体膜电位的降低，最终抑制He-CAP诱导的细胞凋亡(图 3).此外，Pt-NPs也可以以剂量依赖的方式显著抑制高热诱导的人单核细胞淋巴瘤U937细胞和人皮肤T细淋巴瘤HH细胞的凋亡[78]，原因同前所述，Pt-NPs的类酶活性使细胞内的ROS在不同程度上受到抑制，涉及凋亡执行的所有途径也受到不利影响.还有研究显示，Pt NPs还具有类抗坏血酸氧化酶活性，体外细胞实验证实了具有抗坏血酸氧化酶活性的Pt NPs抑制了维生素C对氧化应激细胞的保护作用[79].可见，当这些纳米酶与有关ROS参与的肿瘤治疗技术联合使用时，可能会产生一些相反的作用.这进一步提示我们在生物医学领域中，选择合适的纳米材料以及巧妙地运用纳米材料模拟酶性质的重要性.

在非金属纳米材料中，碳基纳米材料的类酶活性是广受关注的，如富勒烯及其衍生物、氧化石墨烯、碳纳米管、碳纳米点等.已有很多报道证明它们能够模拟天然POD、CAT或SOD酶的催化活性，并在众多领域中具有广阔的应用前景.

富勒烯(C60)及其衍生物能够模拟天然的SOD、POD、核酸酶活性[18, 82-83].已经有很多研究报道了其类SOD酶活性在自由基清除、神经保护以及抗衰老方面的作用[18, 84-86].

1991年，Krusic等[87]便基于“每个富勒烯分子都能吸收多个自由基”的发现而称富勒烯为“自由基海绵”，并推测其可作为自由基清除剂.然而，天然富勒烯仅能溶于几种有限的有机溶剂，因此人们致力于通过化学修饰开发水溶性富勒烯衍生物作为高效能的自由基清除剂.1996年，Dugan等[88]制备出水溶性多羟基富勒醇：C60 (OH)n (n =12)、C60(OH)nOm(n=18~20，m=3~7)，并发现它们能够作为神经保护剂来降低脑皮层细胞的过度激活和凋亡.1997年，Dugan等[89]又合成出水溶性具有C3对称性的羧基富勒烯C60((COOH)2)3(C60-C3)，证明其能有效延缓肌萎缩性侧索硬化小鼠模型的功能退化与死亡.后来，他们针对C60-C3进行了更深入地研究，发现C60-C3能够消除O2·和H2O2，同时也是脂质过氧化的有效抑制剂[90].Dugan的这些研究结果提示水溶性富勒烯有望作为新型抗氧化剂治疗神经性疾病.

2004年，Ali等[18]明确提出了C60-C3具有模拟SOD酶活性的性质，其催化速率比SOD酶慢100倍，与含锰的SOD酶类似.将其处理缺乏线粒体锰超氧化物歧化酶(MnSOD)表达的小鼠时，观察到小鼠寿命增加了300%，这提示C60-C3在体内作为一种SOD模拟物，在对MnSOD的功能替代上拥有很大的应用前景.此后，关于富勒烯的类SOD酶活性在抗氧化、神经保护以及抗衰老等方面的作用引起了人们广泛的关注与探索.

2008年，Zhen等报道合成了3种两亲性氨基酸C60衍生物：P-丙氨酸C60衍生物，胱氨酸C60衍生物和精氨酸C60衍生物.由于疏水相互作用，氨基酸C60衍生物可以自组装形成球形聚集体.实验表明，这些聚集体能够穿透细胞膜，减少PC12细胞中ROS的积累及H2O2引起的细胞损伤.结果显示氨基酸C60衍生物具有预防氧化应激诱导细胞死亡的潜力，并且没有明显毒性[91].

2010年，Chen等[85]合成了一种新型的C60 -甲硫氨酸衍生物(FMD)用以研究FMD对暴露于铅环境中的人SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞的保护作用.研究发现，在500滋mol/L铅醋酸盐溶液孵育前，用FMD进行预处理可以大大改善细胞的存活率，减轻DNA损伤，并且无明显毒性.这些观察结果表明FMD可以作为预防铅中毒的潜在神经保护剂.

Quick等[84]对中年野生型小鼠(非转基因，非衰老加速型)进行C60-C3慢性治疗.固定脑切片成像图显示，经过纳米酶治疗的小鼠，被测脑区的年龄相关氧化损伤程度显著降低，且展示出良好的莫里斯水迷宫学习和记忆能力.这表明C60-C3纳米酶具有治疗年龄相关的认知障碍的潜力.

近年来，金属富勒烯也开始大放异彩.2017年，Andrade等[92]研究了2种富勒烯(C60、C82)和3种过渡金属(铜、银、金)以及金属原子簇(4个原子形成一个簇)加和形成的金属富勒烯.他们从电子转移(ET)和自由基加合物形成(RAF)两个方面入手分析其自由基清除能力.结果显示，过渡金属原子和原子簇的存在显著提高了富勒烯清除自由基的能力，并推断金属富勒烯将具有广阔的应用前景[92-93].

石墨烯，即碳原子以sp2杂化方式形成的单原子厚度的新型二维材料，近年来在材料科学与生物技术领域受到了极大关注.目前已有很多基于石墨烯及其衍生物的纳米材料被发现具有模拟POD酶的活性，并被应用于双氧水及葡萄糖的检测、DNA传感、伤口消毒、免疫检测、肿瘤细胞检测等方面[94-97].

Qu研究组[19]首次发现羧基修饰的氧化石墨烯(GO-COOH)具有类POD酶活性，在H2O2的存在下，可以催化3, 3, 5, 5-四甲基联苯胺(TMB)反应生成蓝色产物.动力学研究表明，与天然酶辣根过氧化物酶(HRP)相比，GO-COOH对TMB具有更高的催化活性.如同HRP，其催化反应遵循乒乓机制.此后，石墨烯量子点[95]、壳聚糖修饰的氧化石墨烯[96]、血红素-石墨烯纳米片[98]、石墨烯/金纳米颗粒杂合物[94]以及叶酸修饰的铂纳米颗粒/氧化石墨烯杂合物[97]等也都被证明具有类POD酶活性.

Zhao研究组[99]将5 nm左右的AuNPs固定在叶酸修饰的介孔二氧化硅涂覆的还原氧化石墨烯(RGO-PMS-FA)上，得到一种新型结构——GSF @ AuNPs.基于AuNPs与石墨烯的协同效应，GSF @ AuNPs表现出极强的浓度依赖性类POD酶活性，可以在H2O2存在下将TMB氧化为蓝色产物.利用GSF @ AuNPs表面的叶酸及其类POD酶活性，不仅可以对过表达叶酸受体的HeLa细胞(人宫颈癌细胞)进行准确灵敏的比色检测，还可以特异性地进入HeLa细胞，在外源性或内源性H2O2的刺激下，发挥类POD酶活性产生·OH，显著增强肿瘤细胞毒性[99].而用GSF @ AuNPs和H2O2处理的正常细胞(人胚胎肾HEK 293细胞)没有表现出明显的损害[99].这提示具有类酶协同效应复合纳米结构有望成为用于临床癌症诊断和治疗的纳米药物.

2009年，研究人员通过氧自由基吸收能力测定(ORAC)发现单壁碳纳米管(SWCNT)具有很强的氧自由基清除能力，可作为抗氧化剂[100].2010年，Qu研究组[20]首次报道了SWCNT具有类POD酶活性.2015年，Xu等[101]报道了碳纳米点表现出对氧化应激细胞的保护作用，提出了C点可以消除细胞内ROS并刺激细胞内SOD产生的保护机制.

综上所述，金属化合物、贵金属以及碳基纳米材料均具有模拟天然氧化还原酶的性质.值得注意的是，作为纳米酶，它们的催化活性不仅像天然酶那样受pH、温度以及底物浓度的控制，同时又与无机纳米材料自身的独特性质有关，如不同尺寸、形状、表面修饰或者晶面等都会影响它们的催化效果[12, 15, 33, 48, 55, 60, 63, 80].此外，这些纳米酶的催化机理也不尽相同.金属化合物纳米酶的类酶活性是基于化合物中的金属在不同价态之间的转换，例如氧化铁纳米颗粒模拟过氧化物酶类似于Fe2+/Fe3+参与的芬顿反应，产生的·OH进一步氧化各种底物分子[2]，二氧化铈纳米颗粒中Ce3+和Ce4+的可逆转换使其能够模拟超氧化物歧化酶以及过氧化氢酶[49]，PVP修饰的普鲁士蓝纳米颗粒[10]、PVP修饰的铱纳米颗粒[64]、四氧化三钴纳米颗粒[32]可作为H2O2与底物之间的电子传递介质来赋予自身类酶活性.金属纳米酶、碳基纳米酶的类酶活性则与底物的吸附、活化以及电子传递有着密切的关系[102-103].

有趣的是，当这些纳米酶进入细胞后，能够清除或者产生ROS，进而调控细胞的氧化还原水平.前文所提到的部分纳米材料(氧化铁纳米颗粒[33]、普鲁士蓝纳米颗粒[10]、金纳米颗粒[12]、铂纳米颗粒[15]、铱纳米颗粒[64])都具有pH依赖的类POD和CAT酶活性，这就意味着当它们进入细胞后，可以决定H2O2向两种不同的方向转化：酸性pH下，转化为有毒性的·OH；中性或碱性条件下，分解为无毒的H2O和O2.H2O2不同的命运一方面取决于纳米材料的催化活性，另一方面跟H2O2本身的理化性质也有一定的关系[104].例如在酸性条件下H2O2的氧化性较强，可以氧化其他底物，而在中、碱性环境下，其氧化还原电位降低，氧化性减弱，从而倾向于分解.具体的机制还需进一步的研究来证实.此外还有一部分纳米材料同时具有模拟SOD酶活性，在清除细胞内O2·方面有显著的效果[10, 12, 15, 18, 40, 45, 63, 101].

ROS在肿瘤细胞中的作用呈现两面性.如图 4所示，与正常细胞相比，肿瘤细胞内的ROS水平相对较高，这些增加的ROS能够刺激癌基因的表达，对癌细胞的增殖、转移以及新生血管的生成有着重要的作用.然而，肿瘤细胞内ROS过量，以至超过细胞死亡阈值时，又会抑制细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡.这提示我们，在进行癌症治疗过程中可以从ROS角度出发，既可以通过抗氧化剂来清除肿瘤细胞内高反应活性的ROS，降低细胞多药耐药性，达到治疗效果，也可以使用促氧化剂，使肿瘤细胞内ROS水平增加至超过死亡阈值，来达到杀伤肿瘤的目的.纳米酶的发现恰恰使其能够充当这些抗氧化剂或促氧化剂的角色，为肿瘤治疗提供一种新的策略(图 5).

普鲁士蓝2003年被FDA批准作为铊和铯的解毒剂，四氧化三铁纳米颗粒可作为新型补铁剂，这为纳米颗粒未来在体内应用的成药性和安全性奠定了基础.除了上述在肿瘤治疗中的作用，这些纳米酶在氧化应激相关疾病(如缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等)的治疗中也有着广阔的应用前景.同样，利用纳米酶调控细胞ROS也存在以下一些问题：a.纳米酶活性的精确调控及细胞内的精确定位对其有效发挥治疗效果来说至关重要.这需要进一步探索其催化机制来设计更加智能的纳米酶.b.细胞内的氧化还原系统较为复杂，存在多种自由基如ROS、RNS等，研究纳米酶与这种复杂系统的相互作用较为困难.c.纳米颗粒的毒性问题目前还存在较大争议.材料、尺寸、修饰物、所处微环境的不同会产生不同的生物学效应.纳米酶进入细胞后的毒性和安全性还需要更深入的分析.

总之，随着纳米科学技术的不断发展，纳米酶逐渐显示出可设计性、多功能性、可操作性以及可应用性等优越的性能，有望在未来代替天然酶，开辟出一些新的疾病诊疗原理与技术，并作为高效、精准的新型纳米药物应用于生物医学领域.