·综述·

路 阳，王瑞英，杜雅楠，张筱涵

(河北医科大学第二医院 内分泌科， 河北 石家庄 050000)

摘 要： 随着糖尿病患者数量的急剧增加及糖尿病患者寿命的逐渐延长，糖尿病视网膜病变(DR)的患病率也在逐步增高，由其导致的视力损害也严重地影响着人们的生活质量。血糖波动(glucose variability，GV)即血糖水平在其波峰和低谷之间不断变化的不稳定状态，它已被证实与糖尿病大血管并发症有着密不可分的关系，但它与DR的关系目前尚不明确。本文就目前GV与DR的关系及可能作用机制做一简单综述。

关键词: 血糖；糖尿病；糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病患者易发生的一种严重的微血管并发症，它是发达国家劳动年龄成年人视力损害的主要原因[1]。据统计，2010年，全球共有3 240万盲人和1.91亿视力障碍人士，其中80万人因DR而失明，370万人因DR而产生视力障碍，1990年至2010年的20年间，这两个数字分别以27%和64%的惊人速度增长[2]。因此，探讨促进DR发生及发展的危险因素变得十分重要。

近年来，随着动态血糖检测仪(CGM)在临床实践中的应用，血糖波动(glucose variability, GV)的概念逐渐被人们所熟知。GV即血糖的不稳定状态，根据测量糖化血红蛋白或血糖的间隔时间长短，GV主要分为两种类型：长期GV与短期GV。当连续两次测量之间的间隔时间为几周或几个月，如每季度测1次糖化血红蛋白(HbA1c)，或连续空腹血糖和餐后葡萄糖测量的频率相同时，称为长期GV或访视变异性[3-4]。短期GV的特点是葡萄糖的快速上升或下降，通常在不连续或连续监测24 h血糖谱的基础上，评估日内或日间发生的血糖变化[5-6]。

近年来的众多研究表明，DR不仅与持续性高血糖相关，更与GV有着密不可分的关系[7-8]。下面就近年来关于长期及短期GV与DR关系的研究进行综述。

长期GV通常以随访的糖化血红蛋白的变异系数及标准差衡量，也有研究以长期随访的空腹及餐后血糖变异系数及标准差等来衡量。

1.1 1型糖尿病 Gorst等[3]于2015年进行的一项关于长期GV与糖尿病不良后果危险因素的meta分析中，通过对纳入的7项关于1型糖尿病的研究进行分析表明，糖化血红蛋白变异与视网膜病变有关。Hermann等[9]通过对德国/奥地利的糖尿病前瞻性文献中35 891例1型糖尿病患者的大规模分析表明，糖化血红蛋白的可变性是DR的危险因素，与平均血糖控制无关。他们指出，在糖尿病病程达到10年时，糖化血红蛋白的变异系数每增加1个单位，DR的风险增加3.5%。Virk等[10]对1 706例青少年1型糖尿病患者进行的一项前瞻性队列研究最终得出结论：糖化血红蛋白的标准差与早期视网膜病变相关，糖化血红蛋白变异性大是DR的预测因子。Tsai 等于2017年报告了6例接受了胰腺移植的1型糖尿病患者，他们在胰腺移植前无DR或仅有轻度非增殖期DR，移植后数周内出现急性黄斑水肿及乳头周围软渗出并于数月内发展为增殖性DR。总结这6例患者特征发现，移植前他们的平均糖化血红蛋白为13.4%，术后2个月内迅速下降至6.5%。因此推测，移植前高糖化血红蛋白和糖化血红蛋白的大幅变化可能与DR的发生及进展有关[11]。

1.2 2型糖尿病 目前关于2型DR与长期GV的数据较少，且各研究之间的结论存在较大的不一致性，未来高质量、大规模的前瞻性临床研究对于证实这一观点显得极为重要。Zhao等[12]关于空腹血糖变异性与2型糖尿病不良结局的meta分析指出，长期随访空腹血糖的高变异性与视网膜病变的风险密切相关。一项针对2型糖尿病患者的回顾性研究结果显示，减肥手术后DR的恶化与术后HbA1c的减少幅度有显著相关性(OR=1.024, 95%CI 1.003, 1.046, P=0.028)[13]。ADVANCE[14]的实验数据支持糖化血红蛋白及空腹血糖变异性与2型糖尿病微血管事件相关，但并未对微血管病变进行分类阐述。

由于短期GV的评价依赖于动态血糖检测系统，动态血糖监测仪可以精确地反映患者日内及日间GV，但由于其价格昂贵、操作不方便等，致其应用较局限，因此目前关于短期GV与DR关系的研究较少，现有的研究多为小样本量的横断面研究。

2.1 1型糖尿病 oupal等在一项对32例1型糖尿病住院患者的横断面研究中，从CGM计算的DR患者亚组GV明显高于非视网膜病变患者 (P[15]。Sartore等[16]通过对35例1型糖尿病患者进行72小时的动态血糖监测发现，由CGM计算的短期GV可能是DR的一个危险因素，在血糖急性波动及急性高血糖的情况，这一关系尤为显著。但比较遗憾的是，这两项研究均为小规模的横断面研究，它不能用来评估GV与DR之间是否为因果关系。

2.2 2型糖尿病 Lu等[17]对中国上海2 917例2型糖尿病患者进行72小时的动态血糖监测后发现，血糖的标准差与DR显著相关(P=0.017)。Sartore等对33例2型糖尿病患者进行72小时的动态血糖监测后得出同样的结论，且在血糖急性波动及急性高血糖的情况，短期GV与DR的关系更为显著[16]。

DR是糖尿病微血管并发症的典型代表，因为它对视网膜血管系统有明显的影响(如微动脉瘤、棉絮斑等)，现在已经认识到糖尿病对神经视网膜结构和功能有早期的、有害的影响[18]。研究表明，在无视网膜病变到轻度视网膜病变的糖尿病患者中，视网膜结构发生了改变，他们的视网膜中央凹厚度[19]发生了变化。一项美国糖尿病协会的立场声明指出，视网膜神经的退行性变是DR之前的一个早期过程，DR被称为糖尿病的一种高度特异性神经血管并发症[20]。Stem 等对30例1型糖尿病患者和51例对照组的研究证实，在无视网膜病变到中度DR的1型糖尿病患者中，视网膜内结构和功能发生改变。在光学相干断层扫描(OCT)成像中，GV的增加与视网膜变薄有关，这表明血糖的波动可能导致神经退行性变。因此，了解糖尿病患者早期神经视网膜结构和功能的改变有助于发现糖尿病早期的并发症，除了降低HbA1c外，控制GV将有助于预防和有效的干预早期DR[21]。Picconi等[22]的研究指出，1型糖尿病患者早期神经视网膜结构损伤与GV有关。即使在有良好的代谢控制的情况下，也应该处理GV问题。Ding等[23]将人视网膜色素上皮细胞从体外5.5 mmol/L葡萄糖水平从升高到17.5 mmol/L时，上皮细胞标志物表达显著下调，间充质细胞标志物表达上调。当葡萄糖水平进一步升高到25 mmol/L时，上述作用更加显著。该实验从一定意义上证实了GV增大可诱导视网膜发生上皮细胞-间充质转化，破坏视网膜的正常结构和功能。

DR的基本病理特征包括周细胞丢失、基底膜增厚、微动脉瘤、血管新生和视网膜屏障破裂[24]。已有研究证实，与DR相关的分子机制包括:葡萄糖通过多元醇和己糖胺途径的通量增加，蛋白激酶C的激活，以及晚期糖基化终产物形成的增加[25]。但GV与DR相关的分子机制目前尚不明确。

4.1 氧化应激 近年来，氧化应激在内皮损伤发展中的中心作用已被综述[26]。已有研究证实GV增大比高浓度的葡萄糖本身更容易引起氧化应激，对内皮功能的损害也更大[27-28]。Costantino等指出，GV可以影响染色质重塑, 从而减少相关转录基因启动子的甲基化作用, 进一步导致相关基因的持续过表达，使氧化应激、内皮细胞紊乱等造成血管功能障碍的过程加剧, 最终导致微血管病变。研究结果还显示, 虽然强化治疗可以有效地降低HbA1c水平, 但GV引起的染色质重塑却无法逆转[29]。

另外，葡萄糖的高变异性增加了低血糖的风险，尤其是当平均葡萄糖浓度接近正常值时。临床上，低平均血糖值伴高SD(或CV)可作为低血糖发作频率和严重程度的预测指标[30]。因此，低血糖的相关分子机制可能在GV导致DR发生发展的过程中发挥重要作用。Ceriello等[31]研究证实，低血糖可显著增加氧化应激，加重内皮损伤。当低血糖后出现高血糖时，病情进一步恶化。Kajihara等[32]发现，在低血糖的条件下，牛主动脉内皮细胞中的脂肪酸氧化增加，线粒体内的活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生增加。阻断脂肪酸氧化可以导致ROS的生成减少，抑制疾病进展，提示低血糖诱导线粒体ROS生成可能导致DR早期恶化。

4.2 视网膜神经细胞改变 Carpi-Santos等在鸡视网膜组织进行的体外实验证实，短暂的高血糖可以通过增加一氧化氮(NO)的产生来调节小鸡视网膜中的γ-氨基丁酸(GABA)转运体。这些改变导致GABA在细胞内环境的无毛细胞和水平细胞积累。由于鸡视网膜被认为是一种无血管组织，本实验的改变可直接归因于视网膜神经细胞对短暂高血糖的反应，而不是血管的改变[33]。而GABAergic系统(由合成和分泌GABA的神经细胞组成)可以影响视网膜内部的对比敏感度[34]。因此我们推测，短暂的高血糖可影响糖尿病患者正常的视觉质量。Layton的一项针对661 W光感受器细胞的体外研究发现，25 mmol/L葡萄糖的急性暴露降低了661 W光感受器样细胞对多种细胞应激源的恢复能力，同时维持或增加了细胞还原当量(部分是NADPH水平的增加)。这表明在661 W细胞中，糖尿病患者的短暂高血糖降低了细胞对损伤的恢复能力[35]。但该两项研究只涉及血糖由低到高的短暂变化期间的分子机制，它们是否在GV与DR之间发挥实际作用仍需进一步的实验证实。

4.3 渗透浓度假说 葡萄糖是一种渗透活性分子，可以影响水的运动。血糖浓度的变化可以改变渗透浓度，从而影响水的滞留。在糖尿病患者中，与常规治疗比较，强化治疗可使糖化血红蛋白迅速下降，从而降低血管内渗透浓度，从而在细胞外和细胞内形成渗透浓度梯度。这导致水从高渗透浓度力水平移动到低渗透压力水平，而眼睛内的小血管是特别敏感的低压区域[36]。然而，目前没有足够的证据支持这一假设，需要进一步研究证实。

《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》[37]指出, 胰岛β细胞功能、饮食及药物是导致GV的主要因素，饮食、运动、情绪、应激状态、睡眠质量、治疗依从性等也与GV密切相关。另外，体重指数[38]及抑郁[39]也与GV有关。目前已有研究证实，甘精胰岛素/利西那肽固定比联合应用可以在不增加低血糖的情况下改善血糖变异性[40]，固定比例的普兰林肽和常规的人胰岛素联合应用24小时可改善1型糖尿病患者餐后高血糖和血糖变异性[41]，达格列净在2型糖尿病患者中的应用可以有效改善GV[42]，应用西格列汀比应用格列本脲治疗更能有效改善2型糖尿病患者的每日GV[43]。也有研究证实，下午3点加餐与午餐后即刻加餐相比，可改善2型糖尿病患者的平均GV幅度[44]。因此，合理饮食及运动、科学调整用药方案、良好的治疗依从性、定期监测血糖是控制GV的重要保障，但目前缺乏这些控制措施与DR的直接证据。

GV导致DR的具体发病机制尚不完全明确，但从视网膜结构到分子水平再到基因水平，GV均能促进DR的发生及发展。因此，早期、持续的血糖控制对视网膜病变的预防和延缓至关重要。

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通信作者：王瑞英, Email: [email protected]

中图分类号: R587.1

文献标志码:A

文章编号:1004-583X(2019)11-1046-04

doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2019.11.019

收稿日期:2019-07-09

编辑:武峪峰