2.1.CADASIL

CADASIL由Notch3基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病，该基因定位于染色体19p13，由33个外显子组成，于1996年由Joutel等人鉴定克隆。目前发现70％-80％的Notch3基因突变发生在外显子3和4，以外显子4突变最多见，突变多导致半胱氨酸位点的丢失或者增加。Notch3蛋白突变后的致病机制尚未完全清楚，最终导致小动脉的平滑肌细胞功能障碍，管壁的平滑肌细胞显著减少。电镜下可以发现平滑肌细胞表面出现嗜锇颗粒沉积，是病理诊断的金标准[4]，文献报道的阳性率从45%-70%不等，近几年我们实验室的阳性率在90%左右。

CADASIL是最常见的遗传性脑血管病，其发病率约为4.14/100,000成年人。研究显示CADASIL在≤65岁的MRI显示散发性腔隙性脑卒中合并脑白质疏松症患者的发生率约2％，在≤50岁的患者中这个比例高达11%[5]。不同的研究显示70%-85%的CADASIL患者为缺血性病变，15-25%的患者为出血性患者。CADASIL最常见的临床症状为反复发作的皮质下缺血事件如一过性缺血性发作（TIA）或卒中发作，逐步导致步态困难、尿急、假性球麻痹。认知障碍是第二最常见的临床表现，几乎所有患者到50岁都表现出进行性的认知衰退，它主要涉及执行功能和和记忆力不足，65岁前发生痴呆的患者约2/3。情感障碍也是最常见的精神症状，约见于20％-30％的CADASIL患者。偏头痛发作也是本病重要的临床表现之一，约见于30％的患者，平均发生年龄为25岁，但我国CADASIL人群的偏头痛发生率似乎较国外发病率低。此外，CADASIL患者可以出现眼底病变，有更高的卵圆孔关闭不全发生率等多系统损害症状正在逐步得到重视。

CADASIL患者MRI的T2加权像显示点状和结节状分布的高信号，尤其是侧脑室周围和半卵园中心、基底节和脑桥等。病灶的空间分布有助于CADASIL的诊断，双侧颞叶前部和外囊受累对于提示CADASIL的小血管病变有较高的敏感性和特异性。研究显示89%的患者有中到重度颞叶前部受累，93％有外囊受累，而长期高血压引起的白质缺血改变主要位于侧脑室周围。此外多发的微出血也是CADASILMRI的重要表现之一，因而MRI检查对CADASIL的诊断病非常重要。

2.2.CARASIL

CARASIL的病理学特征与CADASIL类似，表现为血管平滑肌细胞的排列紊乱和数量减少，进而导致非闭塞性纤维性内膜增厚和血管壁变窄等动脉硬化表现，但是没有发现嗜锇颗粒沉积。CARASIL是由HtrA丝氨酸蛋白酶1(HTRA1)基因突变导致的常染色体隐性遗传性疾病，HTRA1突变导致转化生长因子-β家族转导的信号异常升高，从而使血管容易形成纤维化[6]。

该病于1965年由日本学者首先报道，临床上以脱发、反复卒中发作、进行性认知水平下降以及颈椎、腰椎退行性变为主要特征。目前报道的患者多在日本，且近亲结婚家庭为主，在近几年在我国和欧美也有个别患者报道[7]。CADRIL患者多于10余岁出现脱发，20-30岁出现步态异常，20-40岁出现急性腰痛，30岁左右出现情绪改变及进行性认知损害，病程5-20年。影像学表现为脑白质疏松和腔隙性脑梗死，头颅MRI可见大脑白质广泛T2高信号，基底节、脑桥及大脑脚可见小的散在T2高信号，病灶常逐渐融合，胼胝体可见萎缩，与CADASIL患者头颅MRI表现类似。

2.3.瑞典型hMID

1977年Sourander等在一个瑞典家庭中描述了遗传性多发梗塞性痴呆，家系患者呈常染色体显性遗传，曾在一段时间内被怀疑为CADASIL，但目前研究已经明确指明瑞典型h MID是与CADASIL具有不同的病理学特征的新型疾病，目前基因位点尚未被克隆[8]。其病理改变主要为中度到重度的动脉玻璃样变，动脉平滑肌细胞的显著减少，伴随血管坏死和血管梗塞完全狭窄。瑞典型h MID的平均发病年龄约35岁，临床主要表现为反复发生的缺血性卒中，进而导致进行性的认知减退，患者同时出现明显的抑郁和行为异常，但是偏头痛发作并没有CADASIL突出。多数患者在发病后的10年左右因为肺部感染等原因死亡，总体病程较CADASIL恶性[9]。头颅MRI表现为皮质下白质区域多发斑点状高信号，基底节和丘脑有多处病变，然而没有观察到CADASIL异常特征的双侧颞叶高信号。

2.4.肌纤维发育不良

肌纤维发育不良（FMD）是由血管平滑肌引发的一种非炎症性、非动脉硬化性动脉血管病，病理上以平滑肌细胞发生成纤维细胞样转化为主要特征，可出现纤维增生、胶原沉积、内弹力板分裂、动脉中层弹力纤维减少。既可导致动脉的狭窄和闭塞，又可引起动脉瘤或血管夹层。病变呈节段性，可单发或多发，主要累及全身中等大小的动脉，以肾动脉和颈内动脉最常见。患者多为青年人或中年人，女性多见，因而FMD是青年卒中的重要原因之一，患者表现非特异性症状，如头痛、头晕、颈痛等，而严重患者出现短暂性脑缺血发作和卒中[10]。在FMD患者中，肾动脉受累者占60%-75%，脑动脉受累者占25%-30%，内脏血管受累者约9%，肢体血管受累者约约5％。动脉血管造影是诊断FMD的影像学金标准，可以清晰地显示病变的各种形态。病灶的形态主要有三种：一种是串珠样；第二种是平滑管状；第三种是憩室型。FMD可以同时合并Alport综合征、嗜铬细胞瘤、Marfan综合征、Takayasu动脉炎等[11]。

3.血管内皮细胞病

内皮细胞是指存在于心、血管、淋巴管的扁层上皮细胞，它形成血管的内壁，具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老的组织，还参与一些集体免疫活动，如血管收缩和扩张、凝血、血管生成、炎症等。如果一旦血管内皮结构改变，会导致血管的硬化、闭塞、物质交换等血管病变的病理学基础[12]。其具有代表性的病种包括：遗传性内皮细胞病伴视网膜病，肾病和卒中（hereditary endotheliopathy with retinopathy,nephropathy,and stroke，HERNS）、脑白质脑病伴颅内钙化和囊肿（leukoencephalopathy,cerebral calcifications and cysts，LCC）、X连锁的腓骨肌萎缩症（X-linked Charcot-Marie-Tooth disease，CMTX1）、脑面血管瘤（Sturge-Weber syndrome，SWS）、

3.1.HERNS

HERNS病理特征表现为纤维蛋白样血管坏死或白质缺血、坏死和营养不良性钙化相关的透明血管的增厚。血管壁的超微结构研究常常表现出异常的基底膜增厚。由TREX1基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病，该基因定位于3p21.1-21.3，导致3’-5’DNA核酸外切酶的羧基末端的移码突变导致系统性血管病变[13]。

HERNS首先是在中国报道，常伴有脑白质营养不良的视网膜病变。临床上以主要表征为视网膜病变的视觉损伤和脑白质病变导致的神经衰退和过早死亡。最近的研究显示HERNS患者100%有视网膜病变，97%为白质脑病，78%出现肝病、74%出现贫血，61%为肾病、60%为高血压、40%出现轻度雷诺现象、27%有胃肠出血，因而改变又被称为视网膜血管病伴白质脑病和多系统损害（retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations，RVCLS）。脑部损害主要表现为局灶性神经功能缺损（68％），偏头痛（59％），认知障碍（56％），精神障碍（42％）和癫痫发作（17％）[14]。突变基因的携带者会增加脑损伤和神经功能障碍的风险，但不会影响视网膜。HERNS患者头颅MRI病灶局部占位效应显著，呈实质团块状，病灶周边水肿，T1高信号的白质病变伴或不伴结节增强，84%的可见边缘增强的肿块，52%可见有白质钙化，在临床上极易误诊为肿瘤而手术治疗。

3.2.脑白质脑病伴颅内钙化和囊肿

脑白质脑病伴颅内钙化和囊肿（LCC）于1996年由Labrune报道，所以又称为Labrune综合征。其病理特征主要表现为脑白质弥漫性脱髓鞘，多发性小梗死，脑白质、基底节和小脑齿状核钙化，血管壁钙化，血管周围炎和皮肤血管内皮细胞内管网包涵体。LCC为常染色体显性遗传性疾病，致病基因包括RNASEH2A、RNASEH2B和RNASEH2C，最常见的为的RNASEH2B突变。

LCC可见于婴儿及成人，男女发病率相似。临床上以颅高压症状和癫痫为主，患者大多为多发性囊肿，可能包括小脑的整个大脑，幕上囊肿发生率高，其他的症状大多与颅内囊肿存在的部位有关，包括认知功能的损害、椎体外系症状，共济失调和椎体束征，而累及脊髓的很少[16]。患者大多死于血栓性疾病及颅内出血。影像学可见深部的脑白质的不对称钙化，弥漫的脑白质病及多发囊肿，白质病变和改变较早出现，而囊肿稍后出现，因而影像学的动态随访对疾病的诊断非常重要[15]。

3.3.CMT1X

CMT1X是由X染色体q13上的GJB1基因突变导致的X连锁显性遗传性疾病。GJB1基因编码connexin32蛋白，在疏松髓鞘中形成间隙连接，在代谢应激情况下，如锻炼、高海拔（>8，000feet）、疾病、脱水和换气功能等触发因素[17]，既往认为突变导致少突胶质细胞和星形胶质细胞对细胞间的离子和小分子的交换不敏感，不能调节细胞内液体交换，引起短暂性瘫痪和脑白质病变，但是最近研究指出connexin32蛋白在血管内皮也有表达，对血管内皮功能有重要的调节功能。

CMT1X的患者临床上主要表现为慢性进行性运动感觉神经病，属于中间型，但是部分患者可以出现发作性脑功能障碍，表现为共济失调、构音障碍、球部和上肢近端无力为主要症状，大多为亚急性，发病持续2-3天，一般2-3周后恢复正常。影像学表现为T2加权像示弥漫性、对称性白质信号异常，多位于双侧内囊，也有出现在胼胝体压部。当临床表现为遗传性运动感觉神经病的患者，出现发作性脑病时，要想到CMT1X的可能[18]。

3.4.颅面血管瘤病

颅面血管瘤病（SWS），也称脑三叉神经血管瘤综合征、皮肤神经软脑膜血管瘤病。目前发现GANQ基因的体细胞突变导致SWS。SWS的发病机制不详，但病理显示主要为血管内皮细胞功能障碍和静脉发育障碍，导致血管内皮钙盐沉积，小血管迂曲闭塞。该病是一种少见的神经皮肤综合征，其特征是脸部的酒红色葡萄斑，主要累及三叉神经的第一分支，但皮疹也可以扩展到其他区域[19]。SWS多在在幼儿期以进行性过程为特征，其主要以癫痫发作，中风样发作，头痛，神经和认知恶化，偏光，青光眼和视野缺陷[20]。头颅影像学显示受累皮层的钙化萎缩，伴随静脉增生。

4.血管间质病变

血管间质是血管内皮细胞和血管平滑肌以外的其他成分的统称，其组成包括间质细胞和非细胞成分两大类。细胞间质对细胞起着支持、保护、连接和营养作用，参与构成细胞生存微环境。一旦细胞间质发生改变，将会导致内皮细胞和平滑肌结构和功能的改变，导致脑血管病的发生[21]。其具有代表性的病种包括：脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、COL4A相关小动脉病（COL4A-related arteriopathy）、Sneddon综合征（Sneddon syndrome，SS）、弹性假黄瘤（Pseudoxanthoma elasticum，PXE）。

4.1.脑淀粉样血管病

脑淀粉样血管病（CAA）是由β-淀粉状蛋白沉积到大脑皮质和髓质的中小动脉中层和外膜的血管壁中引起的退行性血管疾病，异常的沉积导致基底膜增厚、血管腔狭窄和内弹力层断裂，进而引起纤维蛋白样坏死和微动脉瘤形成，容易出血[22]。组织染色可看到脑血管壁出现淀粉样物质沉积，刚果红染色在普通光镜下呈红色，在偏振光显微镜下呈苹果绿色。异常的淀粉样蛋白也可以触发血管与单核细胞和巨噬细胞浸润，导致脑血管炎性病变。尽管大多数CAA为散发性，但目前也发现三种家族性CAA包括，如荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样病，由淀粉样前体蛋白编码基因突变导致的常染色体显性遗传病，约2/3的HCHWA-D患者有严重脑出血，剩下1/3患者表现为血管性痴呆；冰岛型遗传性脑出血伴淀粉样病，由胱抑蛋白C编码基因突变导致的常染色体显性遗传病，在冰岛A)in the CCM1/KRIT1 Gene Associated with Familial Cerebral Cavernous Malformation in the Chinese Population[J].J Mol Neurosci,2017,61(1):8-15.

46.Freitas SLF,Ivo ML,Figueiredo MS,et al.Quality of life in adults with sickle cell disease:an integrative review of the literature[J].Rev Bras Enferm,2018,71(1):195-205.

47.Santos P,Passos CP,Aguiar MC,et al.Prevalence of orofacial alterations in sickle cell disease:a review of literature[J].Braz J Oral Sci,2013,12(3):153-157.

48.Cazabat L,Ragazzon B,Varin A,et al.Inactivation of the Carney complex gene 1(PRKAR1A)alters spatiotemporal regulation of cAMP and cAMP-dependent protein kinase:a study using genetically encoded FRET-based reporters[J].Hum Mol Genet,2014,23(5):1163-1174.

49.Bandettini WP,Karageorgiadis AS,Sinaii N,et al.Growth hormone and risk for cardiac tumors in Carney complex[J].Endocr Relat Cancer,2016,23(9):739-746.

50.Seligsohn U,Lubetsky A.Genetic Susceptibility to Venous Thrombosis[J].N Engl J Med,2001,344(16):1222-1231.

51.Sabzi F,Faraji R.Cerebral Vein Thrombosis Post Cabg Precipitated by Malposition of Subclavian Central Catheter in Protein C&S Deficiency Patient[J].Ethiop J Health Sci,2015,25(3):283-288.返回搜狐，查看更多