姚晓利 冯迎军 李莹莹 王芳洁

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院心血管内科（河南郑州 450000）

流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的一种急性发热性疾病。流感病毒则是一种常见的高度传染性呼吸道病原体，可引起危及生命的暴发性心肌炎[1]。2009 年全球发生的甲型H1N1 流感病毒感染中首次报道4例H1N1流感病毒感染的儿童出现暴发性心肌炎[2]。甲型流感病毒相关性暴发性心肌炎极为罕见，尤其在儿科，文献报道的病例极少。本文回顾分析2例儿童甲型流感病毒致暴发性心肌炎的临床资料，总结其临床诊治情况，以期提高对危重症患者的早期识别、及时诊治，以改善预后。

例1，女，14岁，以发热2天，腹痛伴双下肢疼痛1天，加重伴呼吸急促半小时入院。患儿入院前2 天出现高热，热峰39.0℃，第2天出现乏力、腹痛、四肢肌肉疼痛，皮肤无瘀斑瘀点，仍反复发热。入院前2小时外院胸片示心影明显增大，双肺纹理增多增粗，右肺水肿，合并心包积液；心电图示窦性心动过速伴弥漫性ST段抬高；心脏彩超示左心室明显增大，左室舒张末内径（LVDd）65 mm，泵血功能严重受损，射血分数（EF）30%，弥漫性运动障碍。入院半小时前患儿逐渐出现呼吸急促、呼吸困难、意识丧失。体格检查：心率200 次/min，经皮测血氧饱和度（SpO2）60%，血压监测不到，立即行心肺复苏，气管插管，静脉注射肾上腺素、碳酸氢钠及电除颤等抢救措施。入院1 小时后抢救无效死亡。患儿既往体健。家长拒绝尸检，留取咽拭子及血液标本。咽拭子甲型H3N2流感病毒核酸检测阳性，血清IgM 抗体检测柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、EB病毒、巨细胞病毒均阴性，肌钙蛋白T（cTnT）29.5 ng/mL，肌酸激酶同工酶（CK-MB）20.3 ng/mL，B型钠尿肽前体（Pro-BNP）＞35 000 pg/mL。

例2，男，2岁10月龄，因腹胀、腹痛、胸闷伴呼吸急促4天入院，伴乏力、面色苍白，无发热、抽搐，无意识丧失，无咳嗽，无呕吐、腹泻。当地医院查胸部CT示双侧肺实变合并中等量胸腔积液；心脏彩超示全心腔增大，三尖瓣少-中量反流、左心收缩功能降低，LVDd 38.5 mm，EF 48%；心电图无明显异常；cTnT 0.35 ng/mL，CK-MB 10.43 ng/mL，Pro-BNP 9 740 pg/mL。给予吸氧、头孢呋辛、阿糖腺苷、甲基泼尼松龙、维生素、磷酸肌酸钠等治疗3 天症状无明显缓解，转入儿童医院。追问病史，患儿于发病前5天有高热、呼吸道感染病史。入院体格检查：体温36.5℃，心率79 次/min，呼吸33次/min，血压110/57 mmHg，SpO293%，体质量14 kg；精神反应差，面色稍苍白，全身皮肤无异常；双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏；鼻翼无扇动，鼻导管吸氧下口周无发绀，咽充血，双侧扁桃体无肿大，未见疱疹及分泌物；呼吸急促，微弱三凹征，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音；心音低顿，律齐，心前区未闻及病理性杂音；腹软，肝右肋下3 cm，脾肋下未触及，腹部未触及包块，肠鸣音存在；四肢肌力、肌张力无异常；双下肢轻度水肿，四肢末梢温，毛细血管再充盈时间（CRT）2 s；神经系统检查无异常。入院后实验室检查：血气分析无异常；血常规、C反应蛋白、降钙素原（PCT）无异常；肝肾功能、血糖、电解质均无异常；cTnT 0.18 ng/mL，CK-MB 5.21 ng/mL，Pro-BNP 5 120 pg/mL；咽拭子甲型H1N1 流感病毒核酸检测阳性，血清柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、EB 病毒、巨细胞病毒等IgM抗体检测均阴性。心脏彩超示心脏各房室内径增大，LVDd 35.1 mm，轻度三尖瓣反流，少量心包积液，左室假腱索，左心收缩功能降低，EF 50%。胸部CT示双侧胸廓对称，双肺纹理粗，肺野透光度对称，两肺下叶后基底段可见片状密度增高影，边缘模糊，余肺内未见明显异常密度灶；两肺门不大，气管通畅，纵隔无偏移，心影饱满，纵隔内未见明显肿大淋巴结；纵隔内血管间隙及左侧胸膜腔可见液性低密度影。心电图示窦性心律（心房率65 次/min），Ⅲ度房室传导阻滞。24小时心电图示基础心律为窦性，平均心率是61次/min，分析的心搏数为82 613 个，最慢心率54 次/min，发生于凌晨3：16，最快心率70 次/min，发生于中午11：45；全程可见三度房室传导阻滞，无早搏，无ST 段改变，24 小时心率变异性降低。患儿既往体健，心电图无异常。入院后监测血压平稳，予以头孢唑肟钠抗感染；甲基泼尼松龙5 mg/(kg·次)静脉滴注，每12 小时1 次持续3天，随后每天1次持续3天，再减量至2 mg/(kg·次)，每12小时1次，3天后改每天1次用3天，随后改口服泼尼松2 mg/(kg·d)口服序贯治疗，10天内逐渐减停。入院后当天予静脉滴注人免疫球蛋白1 g/(kg·d) 2天；先后予血管活性药物米力农0.25 μg/(kg·min)静脉维持3 天，多巴酚丁胺5 μg/(kg·min)静脉维持3天；同时口服氢氯噻嗪片1 mg/(kg·次)每12小时1次，螺内酯片1 mg/(kg·次)每12小时1次利尿；大剂量维生素C联合磷酸肌酸钠静脉滴注营养心肌。入院治疗7天后复查心脏彩超示心脏各房室内径稍增大（LVDd 31.8 mm），轻度三尖瓣反流，左室假腱索，左心收缩功能无异常（EF 62%）；胸部CT示两肺下叶片状密度增高影，左侧胸腔积液吸收显著；心电图示窦性心律，心房率94次/min，Ⅲ度房室传导阻滞。患儿腹痛、腹胀、胸闷症状缓解，呼吸平稳，一般情况好，住院治疗10天病情好转出院，继续口服果糖二磷酸钠、辅酶Q10、维生素C，并嘱注意休息，限制活动。患儿未遵医嘱及时复诊。1个月后出现双下肢水肿，胸闷，乏力，活动耐量减少，肝脏增大至肋下3.5 cm；复查24小时心电图示基础心律为窦性，平均心率55次/min，最慢心率45次/min，全程可见Ⅲ度房室传导阻滞，无早搏，无ST段改变，24小时心率变异性降低；心脏彩超示心脏各房室内径增大（LVDd 34 mm）,左心收缩功能稍低（EF 56%）。予安装永久起搏器，安装起搏器1周后患儿水肿消退，心脏彩超示心腔大小无异常，心功能无异常。6个月后随访，患儿心脏大小及心功能无异常。

流感病毒感染可导致肺、神经系统、肾脏、心脏和肌肉系统的一系列并发症[2]。其中心肌炎、心包炎罕见，但有潜在的致命性，多个国家和地区有流感病毒感染致心肌炎或心肌损伤的报道[3-6]。虽然肠道病毒，尤其是B组柯萨奇病毒是心肌炎的最常见病原，但美国和意大利学者研究表明，流感病毒占从心肌组织中分离出的所有病毒的2%～10%[7-8]。

心脏受累通常在流感病毒感染后4～7天出现。最常见的症状是呼吸困难加重，伴随心电图异常、心肌酶升高、左心室功能障碍。主要的发病机制可能与宿主免疫介导的炎症免疫反应有关，其特点是心肌的弥漫性炎症[9]。感染开始于心肌细胞受体介导的病毒内吞作用，并伴有炎症浸润，导致感染区域心肌细胞坏死。细胞因子的产生激活了细胞介导免疫[10-11]。胰蛋白酶的诱导、基质金属蛋白酶(MMP)产量增加以及促炎细胞因子参与了流感心肌炎的发病过程[9]。促炎细胞因子引起心肌细胞炎症和内皮细胞功能障碍[12]，其包括TNF-α，在炎症性心肌病的发生和发展中起重要作用[13]。研究表明，甲型流感病毒感染心肌与心肌中TNF-α 及其受体表达增加有关。在心肌炎患者中观察到心肌功能下降与心肌TNF-α信使RNA和蛋白水平升高有关。TNF-α可能通过一系列过程抑制心肌收缩力，包括硝酸盐-氧化物介导的机制和抑制对心肌细胞内钙离子的直接作用[14]。

国内文献报道，在3 例甲型H1N1流感病毒重症死亡病例尸体解剖中均发现有心肌间质水肿，部分心肌肌浆凝聚，推测可能存在病毒引起的浆液性病毒性心肌炎；临床也均有高热、心肌酶谱异常及心电图异常[15]。提示甲型 H1N1 流感危重症和重症病变可累及心肌，造成严重心肌损害，出现心电图改变，临床上需重视并及时处理。

在过去几十年里，陆续有报道因流感病毒引起的心肌炎病例[7-8]，但在儿科报道较少，流感病毒相关性暴发性心肌炎更为罕见。国外报告4例暴发性心肌炎儿童患者与甲型H1N1流感病毒感染有关，且认为甲型H1N1 流感病毒比以往遇到的流感病毒株更可能导致严重心肌炎[16]。国内尚无相关儿科病例报道。本组2例甲型流感病毒致暴发性心肌炎患儿分别由甲型流感病毒H3N2、H1N1 引起，而国外报道病例中大多为H1N1，少数为乙型流感病毒[1-2,16]，甲型H3N2流感病毒罕有报道。

本组2 例患儿病情进展快，分别感染甲型流感病毒H3N2、H1N1，均出现消化道症状，心脏扩大，CKMB、cTnT升高，进行性心功能不全，结合心电图异常改变及心源性休克表现，符合暴发性心肌炎临床诊断，但不足之处是缺乏心肌磁共振成像和心肌内膜活检组织病理学资料。临床症状上，2例患儿均有高热、乏力，伴随腹痛等消化道症状，与国外报道相符[2,16]。国外报告1例患儿死亡原因为心包填塞或心源性休克恶性室性心律失常[6]，与例1相似。例2患儿遗留永久Ⅲ度房室传导阻滞，既往国内外尚无类似报道。其中例1甲型H3N2流感病毒致暴发性心肌炎，病情进展迅速危及生命，是否提示甲型H3N2流感病毒比其他流感病毒株更可能引起暴发性心肌炎有待研究。

综上，儿童感染流感病毒可能发生暴发性心肌炎，并出现严重并发症，如大量心包积液填塞或出血性肺水肿、恶性心律失常等，早期诊断和治疗可以降低发生严重心脏并发症风险。甲型流感病毒合并病毒性心肌炎需采用综合治疗，及早抗病毒、营养心肌、对症抗心律失常、一般支持治疗效果明显，可以明显改善预后，防止病情进一步恶化。