来源：医药魔方Pro

自2019年3月首款PROTAC分子进入临床开发以来，短短3年多的时间，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation，TPD）领域飞速发展，一方面，全球有多个PROTAC、分子胶项目进入临床，且部分领先项目已经多次披露临床研究数据；另一方面，新技术层出不穷，致力于LYTAC、ATTEC、ATAC、AUTOTAC等新技术开发的Biotech公司均受到了资本青睐。本文结合Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志于4月4日发表的一篇综述，盘点近几年取得重要研究进展的靶向蛋白降解技术，主要包括作用机制、代表性公司、全球研发现状等内容。

靶向蛋白降解领域发展的代表性事件（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）   不同的靶向蛋白降解技术（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）   

一、基于蛋白酶体的蛋白降解技术 

蛋白质稳态是指细胞用来维持蛋白质浓度、构象和亚细胞定位的高度复杂和相互关联的过程。它由一系列控制蛋白质合成、折叠、运输和处理的途径组成。在真核细胞中，受损的蛋白质或细胞器能够被蛋白酶体或溶酶体清除。这两条路径相互独立，但又相互联系。一般来说，蛋白酶体通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)消除短期存在的蛋白和可溶性错误折叠蛋白。相反，溶酶体负责通过内吞、吞噬或自噬途径降解长期存在的蛋白、不可溶蛋白聚集物、甚至整个细胞器、巨分子化合物和细胞内寄生生物（如某些细菌）。首先，我们介绍基于蛋白酶体开发出的靶向蛋白降解剂（TPD）。   PROTAC     技术全称： Proteolysis-Targeting Chimeras，蛋白水解靶向嵌合体 代表性公司： Arvinas、Kymera、C4、Nurix、海思科、开拓药业、百济神州、海创药业等   PROTACs全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，是一种由E3连接酶结合物（binder）、Linker以及靶蛋白结合物（binder）组成的异双功能分子。具体来说，PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，蛋白酶体会降解被标记的靶蛋白。

PROTAC全球研发概览及热门靶点（来源：医药魔方NextPharma；数据截至2022-06-02）   

PROTAC发展至今已有20余年，其发展历史可以查看《颠覆性PROTACs技术迎来突破，蛋白降解剂将成下一个重磅药物？》一文。据医药魔方NextPharma数据库，目前全球有超160个PROTAC项目在研，近20款项目已经处于临床开发阶段，走在第一梯队的公司包括 Arvinas、Kymera、C4 Therapeutics、Nurix Therapeutics、海思科、开拓药业、百济神州、海创药业等，目前竞争比较激烈的靶点包括AR、BTK、BET、ALK、EGFR等。     分子胶 技术全称： Molecular Glue 代表性公司： Monte Rosa Therapeutics、标新生物等    

PROTAC和分子胶示意图（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）   

分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。沙利度胺类抗癌药物是分子胶的一个显著例子，这类药物可重定向E3泛素连接酶CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解。类似地，抗癌磺胺类药物indisulam可引导E3泛素连接酶CRL4DCAF15降解剪接因子RBM23和RBM39。   尽管分子胶和PROTAC都利用UPS进行蛋白质降解，但它们有几个不同之处。首先，PROTAC是异双功能降解剂，同时与E3连接酶和兴趣蛋白（POI）相互作用，相比之下，分子胶降解剂只能与E3连接酶(更频繁)或POI相互作用，然后诱导/稳定E3连接酶与POI的相互作用。第二，与PROTAC相比，分子胶不含linker，因此分子量更小，口服生物利用度更高，细胞通透性更好。最后，尽管理性的设计策略正在出现，但目前来说分子胶更难设计。   尽管目前还未形成像PROTAC一样的研发规模，但全球已有多家公司加入分子胶研发的浪潮，进展最快的项目处于I/II期临床，代表性的初创公司有Monte Rosa Therapeutics、标新生物等。国内分子胶领域的其他玩家还包括诺诚健华、达歌生物、康朴生物、格博生物、奥瑞药业等。   值得一提的是，2022年，分子胶领域融资热度上升，有多家致力于分子胶开发的公司宣布融资，除了国内的格博生物、奥瑞药业，还包括Plexium、TRIANA Biomedicines、Ambagon Therapeutics等；此外BMS、默克等制药巨头均宣布了分子胶相关大额合作。预计未来几年，分子胶领域还会得到更多的支持。     

CHAMP 技术全称： Chaperone-mediated Protein Degradation/Degrader，分子伴侣介导的蛋白降解剂 代表性公司： 珃诺生物（Ranok Therapeutics）   分子伴侣（Chaperone）又称侣伴蛋白，参与一半以上的哺乳动物蛋白的折叠。分子伴侣包含许多不同的家族，如HSP60家族、HSP70家族、HSP90家族等，每个家族以不同的方式帮助蛋白质折叠。   除了参与蛋白质折叠，在某些情况下，分子伴侣还可以识别错误折叠的蛋白质，并引导它们通过泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解。一些分子伴侣，如热休克蛋白90 (HSP90)，可直接与许多不同的E3泛素连接酶相互作用，从而辅助蛋白质降解完成，阻碍错误折叠的蛋白质的正常定位，防止它们干扰细胞的正常功能。

CHAMP示意图（来源：珃诺生物）   

研究发现，相对于正常组织，在肿瘤组织中，HSP90复合物处于高度激活状态，这导致结合HSP90的小分子化合物显示出独特的肿瘤选择性药代动力学。利用HSP90的这些特性，珃诺生物开发出了同时靶向BRD4和HSP90的异双功能小分子，也就是分子伴侣介导的蛋白降解剂（CHAMP)。2022年1月，美国FDA已通过该公司小分子BRD4选择性降解剂的RNK05047的IND申请，预计在2022年上半年开始I/II期临床试验的患者招募。   

二、基于溶酶体的降解技术

三种不同的溶酶体途径（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）   

在细胞中，有三种不同的溶酶体途径可以实现蛋白降解：1）细胞表面蛋白通过内吞作用（endocytosis）到达溶酶体，之后，这些蛋白可以被溶酶体降解，也可以被输送到质膜或其他细胞器中循环利用。2）在吞噬途径中（phagocytic pathway），细胞吞噬细胞外的大颗粒，如入侵的病原体和死亡的细胞，然后通过溶酶体降解。3）错误折叠或聚集的蛋白质、受损的细胞器和细胞内的病原体通过自噬溶酶体途径（autophagy–lysosome pathway）被清除。其中，自噬有三种不同的形式，包括巨自噬（macroautophagy）、微自噬和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediatedautophagy，CMA）。在巨自噬中，功能失调的蛋白或细胞器被自噬受体识别并选择性地封闭在自噬体中，之后，自噬体与溶酶体融合，其内容物被降解。在微自噬中，溶酶体直接吞下自噬的货物并导致其降解。在CMA中，分子伴侣会选中目标蛋白，直接跨越溶酶体膜进行降解。CMA有两个独特的特点：首先，CMA只降解某些蛋白质，而不降解细胞器；第二，自噬体的形成在CMA中是不必要的。   依赖于溶酶体的靶向蛋白降解策略概览（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy）   

随着对不同溶酶体降解途径的深入研究，科学家们开发出了多种多样的新型蛋白降解技术，包括LYTAC、ATAC、AbTAC、GlueTAC、AUTAC、ATTEC、AUTOTAC等。值得一提的是，相比只能降解某些细胞内蛋白的基于蛋白酶体的靶向蛋白降解技术，基于溶酶体的靶向蛋白降解技术具有清除蛋白质聚集物、损坏的多余细胞器、膜蛋白和胞外蛋白质的潜力，因此，这些技术的临床开发非常值得期待。       

LYTAC 技术全称： Lysosome-Targeting Chimaeras，溶酶体靶向嵌合体 代表性公司： Lycia Therapeutics 首先介绍一下大家比较熟悉的LYTAC。与PROTAC类似， LYTAC也是一种双功能分子，有两个结合域（下图），一端携带与细胞表面跨膜受体CI-M6PR（cation-independentmannose-6-phosphatereceptor）结合的低聚糖肽（oligoglycopeptide）基团，另一端携带一个与靶蛋白结合的抗体或小分子。这两个结合域通过一个化学linker连接起来。在质膜上形成的三聚CI-M6PR–LYTAC–靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡。囊泡会将复合物运输到溶酶体中，之后靶蛋白被降解。  

LYTAC的作用机制(来源：Nature)

  与PROTAC不同的是（降解胞内蛋白），LYTAC主要用于降解胞外和膜结合蛋白。由于很多治疗靶点（如生长因子、疾病相关受体、细胞因子）其实属于分泌蛋白（胞外）和膜相关蛋白，因此，LYTAC技术作为能够扩大可降解蛋白质范围的有效工具，治疗前景非常令人期待。   开发LYTAC的代表性公司是Lycia Therapeutics。该公司成立于2019年，总部位于旧金山，由Versant Ventures推动创立，目前已累计融资1.2亿美元。去年8月，Lycia宣布与制药巨头礼来达成了为期数年的研究合作和许可协议，双方将利用Lycia专有的LYTAC技术开发和商业化针对多达5个靶点的新型降解剂，重点疾病领域包括免疫和疼痛。根据协议条款，Lycia将获得3500万美元的预付款，此外还有资格获得超过16亿美元的潜在里程碑付款以及未来的销售分成。目前，Lycia还未公开任何管线，期待2022年会有具体项目公布。     

ATAC 技术全称： ASGPR Targeting Chimeras，去唾液酸糖蛋白受体靶向嵌合体 代表性公司： Avilar Therapeutics   ATAC全称为ASGPR Targeting Chimeras，即去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor, ASGPR）靶向嵌合体。ASGPR是一种内吞细胞表面受体，在内源性蛋白被内化到肝细胞并降解的自然过程中发挥关键作用。  

来源：Avilar

  总体来说，ATAC类似LYTAC，作为一种双功能分子，一端与靶蛋白结合，一端与ASGPR结合。所产生的ASGPR-ATAC-靶蛋白复合物会被细胞膜“吞没”，形成一个运输囊泡，囊泡会将复合物运输到肝细胞溶酶体中，之后靶蛋白被降解。由于ASGPR是一种肝脏特异性溶酶体靶向受体，因此，相比LYTAC（CI-M6PR在多种细胞中广泛表达），ATAC技术能够以限制细胞类型的方式降解胞外蛋白，有潜在的安全性优势。   提出ATAC概念的是一家名为Avilar Therapeutics的公司，去年11月，该公司宣布从创始投资者RA Capital Management获得了6000万美元的种子融资。Avilar的目标是靶向致病细胞外蛋白，拓宽蛋白降解剂的靶点边界。

GalNAc-LYTAC及MoDE-A技术示意图（来源：Nature Chemical Biology ）

  值得一提的是，GalNAc-LYTAC (LYTAC先驱CarolynR. Bertozzi教授团队开发，论文于2021年3月发表在Nature Chemical Biology 杂志上) 、MoDE-A (2021年8月发表在Nature Chemical Biology 杂志上) 等技术与ATAC机理一样，不同研究团队命名有所不同。基于LYTAC和ATAC的设计思路，未来科学家们能否开发出基于其它溶酶体靶向受体的新降解技术也值得期待。     

BIAC 技术全称： Bispecific Aptamer Chimera，双特异性适体嵌合体   双特异性适体嵌合体的作用机制与LYTAC类似，通过核内体-溶酶体途径介导POI的降解。不同的是，双特异性适体嵌合体利用DNA适体靶向CI-MPR和跨膜POI。2021年2月，来自上海交通大学等机构的研究人员设计出了第一个双特异性适体嵌合体分子，命名为A1-L-A2，其中A1和A2特异性结合CI-MPR和一个POI，L代表linker DNA。研究表明，A1-L-A2可以将膜蛋白，如受体酪氨酸激酶MET和PTK-7，运送到溶酶体进行降解。同时，这一适体嵌合体对非靶向蛋白水平没有显著影响。与抗体相比，核酸适体具有制备简单、合成精确、稳定性好等优点，因此，是一类值得期待的技术。    

双特异性适配体嵌合体（BIAC）示意图（来源：Angew ChemInt Ed Engl）

    AbTAC 技术全称： Antibody-based PROTAC，基于抗体的PROTAC   2021年1月，发表在Journal of the American Chemical Society杂志上的一项研究中，来自加州大学旧金山分校的一个科学家小组提出了基于抗体的PROTACs（antibody-based PROTAC, AbTAC）技术。AbTAC本质一个双抗，可招募膜结合E3连接酶来降解细胞表面蛋白，研究显示，AbTAC能够通过招募膜结合E3连接酶RNF43（跨膜E3连接酶）降解PD-L1。  

AbTAC示意图（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）

  虽然命名与PROTAC有关，但AbTAC实际上与LYTAC更相近，因为都是基于核内体-溶酶体途径诱导细胞表面POI降解。AbTAC一端连接RNF43，一端连接细胞表面的POI，形成的复合物内化到细胞内，之后POI被溶酶体降解。不过，目前AbTAC的作用机制还不如LYTAC明确，比如，POI的细胞内区域是否在内吞作用前被泛素化尚不清楚;如果是，泛素化对复合物内化有何贡献也尚待研究。此外，RNF43是否能像LYTAC/ATAC的受体CI-MPR 和ASGPR一样能够被回收和再利用也还需要进一步研究。未来，AbTAC技术想要更好的发展，可能在寻找其它膜受体方面需要下功夫（推荐阅读：新版PROTAC技术，成功降解PD-L1）。       GlueTAC     GlueTAC是另一种基于溶酶体的降解策略，被开发用于降解细胞表面蛋白，由一个共价修饰的单域抗体（nanobody）、一个细胞穿透肽(CPP)和一个lysosome-sorting sequence组成。单域抗体（nanobody）负责靶向POI、CPP诱导GlueTAC-POI复合物的内吞和随后的溶酶体降解。  

GlueTAC示意图（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）

  北京大学化学与分子工程学院陈鹏、林坚合作团队去年10月在Journal of the American Chemical Society杂志发表了GlueTAC技术相关的研究成果。研究开发了一款靶向PD-L1的GlueTAC分子，并证明与PD-L1抗体atezolizumab相比，GlueTAC分子在降低细胞中PD-L1水平和抑制免疫缺陷小鼠肿瘤生长方面更有效。尽管GlueTAC代表了另一种令人兴奋的降解细胞表面蛋白的方法，但仍有一些问题需要思考，比如安全性、半衰期等。       

AUTAC     技术全称： Autophagy-Targeting Chimera，自噬靶向嵌合体   除了核内体-溶酶体途径，自噬-溶酶体途径也已被用于靶向蛋白降解剂的开发。核苷酸8-nitro-cGMP（8-nitrocyclic guanosine monophosphate）是细胞内调节自噬体（autophagosome）招募的重要信号分子。8-nitro-cGMP的这一特性被用于开发自噬靶向嵌合体(AUTAC)。AUTAC分子由三部分组成：一个基于cGMP的降解标签、一个linker、一个兴趣蛋白（POI）或细胞器的小分子配体。AUTAC分子触发K63连接的多泛素化，以及随后的溶酶体介导的降解。相反，PROTAC分子诱导K48连接的多泛素化和蛋白酶体介导的降解。  

AUTAC示意图（来源：Molecular Cell）

  除了胞质蛋白外，线粒体等细胞器也可以通过AUTAC降解。线粒体功能障碍与许多衰老相关的疾病有关，清除功能障碍或受损的线粒体可以改善这些疾病。2019年12月发表在Molecular Cell上的一项研究中，有科学家团队开发出了一种可以促进破碎线粒体自噬的AUTAC4分子。AUTAC4利用2-苯基吲哚衍生物作为线粒体的binder，2-苯基吲哚衍生物是线粒体外膜上的转运体配体。这些结果表明，AUTAC具有广泛的应用前景，并有望在蛋白质聚集物降解等方面发挥更大的作用。       

ATTEC 技术全称： Autophagosome-Tethering Compound，自噬体绑定化合物 代表性公司： PAQ Therapeutics（济景医药）   与基于自噬的AUTAC技术类似，ATTEC通过将POI绑定到自噬体上发挥作用。具体来说，ATTEC既可以与自噬体的关键蛋白LC3结合，也可与POI结合。在自噬过程中，关键蛋白LC3被脂化后聚合扩增，形成膜结构，并将蛋白、脂类、细胞器等降解目标包裹于其中，形成完整的自噬体，与溶酶体融合后，其中包裹的物质得以降解。  

ATTEC及AUTOTAC示意图（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）

  2019年10月发表于Nature上的一项研究中，复旦大学鲁伯埙教授团队开发了一种ATTEC分子，既可以与LC3结合，也可以与突变的亨廷顿蛋白（mHTT）结合，从而将靶蛋白绑定至自噬小体进行降解。2021年发表在Cell Research杂志上的另一篇论文证实，ATTEC技术还能够降解细胞内储存脂肪的一种细胞器——脂滴 （脂滴的过分储积可能与多种疾病相关，比如肥胖、非酒精性脂肪肝、神经退行性疾病等） ，实现了靶向降解技术从蛋白向非蛋白物质的突破。   基于ATTEC技术，一家名为PAQ Therapeutics(济景医药)的公司已经成立，鲁伯埙教授是联合创始人之一。2021年7月，PAQ Therapeutics完成了3000万美元的A轮融资，公司最初专注于开发遗传性中枢神经系统疾病的治疗药物，后续计划拓展到其他蛋白和非蛋白靶点来用于治疗肿瘤、代谢病等多种重大疾病。   ATUOTAC 技术全称： Autophagy-Targeting Chimera，自噬靶向嵌合体 代表性公司： AUTOTAC Bio   自噬货物受体p62/SQSTM1在多泛素化货物和自噬小体之间起桥梁作用。多泛素化的货物与p62的UBA结构域结合，导致p62构象变化。这种构象的改变暴露了p62的LIR基序，并促进其与LC3在自噬膜上的相互作用。2022年2月，来自韩国的一个科学家团队在Nature Communications 上发表的一篇论文提出了AUTOTAC技术。AUTOTAC分子由一个与p62的ZZ域相互作用的模块和一个POI靶向模块组成。AUTOTAC的作用是连接POI 和p62，不依赖于POI的泛素化。AUTOTAC促进p62的寡聚和活化，导致POI通过自噬-溶酶体途径降解。AUTOTAC不仅能介导单体蛋白的靶向降解，还能介导有聚集倾向的蛋白的降解。利用表达人类病理tau突变体的小鼠模型，研究者们证明AUTOTAC能够有效地去除错误折叠的tau。相比之下，以蛋白酶体为基础的技术，如PROTAC和分子胶，在处理错误折叠的蛋白质方面通常是无效的。除Tau外，AUTOTAC还能有效去除多种癌蛋白，如降解雄激素受体(AR)。  

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AUTOTAC技术作用机理（来源：AUTOTACBio）

  开发AUTOTAC技术的代表性公司是AUTOTACBio，总部位于韩国首尔。公司CEO Yong Tae Kwon博士是上述论文的共同通讯作者。目前，该公司布局了神经退行性疾病（如AD）、癌症、代谢综合征、肌肉萎缩症等多种疾病领域，且已经搭建了丰富的管线。   CMA-based degrader 在分子伴侣介导的自噬（CMA）中，热休克蛋白70 (HSC70)识别具有KFERQ序列的可溶性蛋白底物。之后，HSC70-底物复合物与溶酶体膜上的溶酶体相关膜蛋白2A (LAMP2)结合，底物转运到溶酶体腔内进行降解。    

CMA-based degrader示意图（来源：Signal Transduction and Targeted Therapy ）    

基于CMA的降解剂（CMA-based degrader）包括三个功能域：一个细胞膜穿透序列、一个POI结合序列以及一个CMA靶向基序。使用基于CMA的降解剂时，这类降解剂先进入细胞，然后通过POI结合序列结合目标蛋白，最后运输到溶酶体进行降解。这种技术已经被证明能够降低支架蛋白PSD-95、DAPK1以及α-synuclein的水平。不过，想要成为一种有效的治疗策略，基于CMA的降解剂需要克服至少两个主要障碍，首先是降解剂的稳定性；其次是有效递送。     

小 结

过去几年，靶向蛋白降解（TPD）可以说是科学界和产业界最有活力的研究领域之一，新技术层出不穷，工具箱大大丰富，为药物开发打开了新大门。 部分处于临床开发阶段的PROTAC  

来源：NextPharma；数据截至2022-06-02   

从技术类型来看，PROTAC和分子胶是进展最快的TPD技术 （均有多款项目进入临床开发） ，两者都基于泛素-蛋白酶体系统，主要用于降解胞内蛋白。不过这两类技术的发展仍面临着很多挑战，如PROTAC因分子较大，常面临细胞通透性和口服生物利用度的挑战；分子胶虽然小，但目前还难以有效设计。   利用溶酶体降解途径的TPD技术在过去几年也迅速发展，包括用核内体-溶酶体途径降解胞外蛋白和膜蛋白的LYTAC、Bispecific Aptamer Chimeras、AbTAC和GlueTAC技术，以及利用自噬-溶酶体途径来降解错误折叠蛋白、蛋白质聚集体或受损细胞器的AUTAC、ATTEC、AUTOTAC等技术。相对于PROTAC和分子胶，基于溶酶体降解途径的TPD技术的发展仍处于起步阶段。关于每种技术的具体机制，我们还有很多需要了解。溶酶体作为一种重要的细胞内细胞器，除了蛋白质降解外，还调节许多重要的细胞和生理功能，如代谢和稳态。目前尚不清楚“劫持”溶酶体降解途径是否会影响整个机体，因此，进一步表征基于溶酶体降解途径的TPD技术是必要的。   值得一提的是，除了前文总结的基于不同机制的蛋白降解技术，基于PROTAC、分子胶的改造技术也在不断产生，如标签靶向蛋白降解剂 （tag-Targeted Protein Degrader，包括NanoTAC、dTAG、HaloPROTAC等） 、 抗体降解剂偶联物 （Antibody neoDegrader Conjugate, AnDC） 、半导体聚合物纳米PROTAC （semiconducting polymer nano-PROTAC, SPNpro） 等。此外，RNA降解技术，如核糖核酸酶靶向嵌合体（Ribonuclease-Targeting Chimeras，RIBOTAC）也在同步发展。   当然，医药领域的任何技术创新都逃不过临床开发的试炼。目前，有多款TPD分子正在进行癌症临床试验。除了癌症，许多TPD分子在神经退行性疾病、炎症性疾病或病毒感染等领域显示出极大的潜力。虽然有很多挑战需要克服，但毫无疑问，TPD技术将为未来的药物开发带来巨大的希望。   也许，正如Nature杂志在一篇评论文章所述，随着已有蛋白降解技术不断成熟，新的蛋白降解技术不断出现，可能有一天，所有蛋白均可被靶向降解。到那时，疾病治疗领域可能会诞生大量的里程碑进展。

参考资料：

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[2] Ranok Therapeutics Announces U.S. FDA Clearance to proceed with its first-in-human trial of RNK05047 in patients with advanced solid tumor cancers and lymphomas (CHAMP-1)（来源：Ranok Therapeutics）

[3] Green Ahn et al. LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation. Nature Chemical Biology (2021).

[4] David F. Caianiello et al. Bifunctional small molecules that mediate the degradation of extracellular proteins. Nature Chemical Biology (2021).

[5] Yanyan Miao et al. Bispecific Aptamer Chimeras Enable Targeted Protein Degradationon Cell Membranes. Angew Chem Int Ed Engl(2021).

[6] 陈鹏/林坚团队联合开发通用膜蛋白靶向降解技术-GlueTAC（来源：北京大学化学与分子工程学院）

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[8] Takahashi, D. et al. AUTACs:cargo-specific degraders using selective autophagy. Mol. Cell (2019).

[9] Li, Z, et al. Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT-LC3 linker compounds. Nature (2019).

[10] Fu, Y. et al. Degradation of lipid droplets by chimeric autophagy-tethering compounds. Cell Research (2021).

[11] Chang Hoon Ji et al. The AUTOTAC chemical biology platform for targeted protein degradation via the autophagy-lysosome system. Nature Communications(2022). 

[12] AUTOTAC Bio官网

[13] Xuelai Fan et al. Rapid and reversible knockdown of endogenous proteins by peptide-directed lysosomal degradation.Nature Neuroscience(2014). 

[14] Steven M. Banik et al.Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature（2020）.

[15] New class of molecule targets proteins outside cells for degradation（来源：Nature）

[16] Arvinas Announces Initiation of Patient Dosing in the First Phase 1 Clinical Trial of PROTAC™ Protein Degrader,ARV-110（来源：Arvinas）

[17] Yanyan Miao et al. Bispecific Aptamer Chimeras Enable Targeted Protein Degradation on Cell Membranes. Angewandte Chemie International Edition(2021).

[18] Behnam Nabet et al. The dTAG system for immediate and target-specific protein degradation. Nature Chemical Biology(2018).

[19] Behnam Nabet et al. Rapid and direct control of target protein levels with VHL-recruiting dTAG molecules. Nature Communications(2020).