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▎药明康德内容团队编辑

2型糖尿病是一种广泛流行的疾病。据估计，2021年全球糖尿病患者数为5.37亿，预计到2045年将增加至7.83亿。此外，糖耐量受损人群是糖尿病的高危人群，2021年估计有5.41亿人糖耐量受损。在所有糖尿病病例中，>90%是2型糖尿病（T2D）。糖尿病前期至T2D的年进展率为5%~10%。目前有多种常规和新型药物可用于T2D的治疗。随着新疗法的不断发展，T2D的治疗前景也在不断发生变化。

不久前，希腊国际大学Niki Katsiki教授等人的一篇综述发表于Metabolism，该综述概述了可用于治疗T2D的各种药物，此外，还回顾了可用于T2D治疗的新型靶点。我们对其中的重点内容进行了整理。

截图来源：Metabolism

一、常规药物

1. 双胍类

二甲双胍是糖尿病治疗中应用最广泛的药物之一，是大多数T2D患者的首选药物，该药具有降糖、减肥疗效，此外具有良好的耐受性，一般不会导致低血糖。随着全新证据的积累，未来二甲双胍在抗衰老、癌症治疗与预防等领域也具有应用潜力。

2022年美国糖尿病学会（ADA）诊疗标准指出，对大多数患者来说，二甲双胍可作为其一线治疗，而对于部分高心肾风险患者，可考虑使用钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）或胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），伴或不伴二甲双胍治疗。

2. 磺脲类药物

磺脲类药物是治疗T2D常用的一类药物。第一代磺脲类降糖药目前在临床上已经很少应用。第二代和第三代磺脲类药物（如格列本脲、格列吡嗪和格列美脲等），仍然是目前临床上常用的药物。传统上，磺脲类药物是二甲双胍的一线附加治疗药物。该类药物是胰岛素促泌剂，可用性广、起效快，已在临床中应用数十年。尚未有可靠证据证明磺脲类药物可直接增加心血管事件。严重肝功能不全患者禁用磺脲类药物，中重度肾损害患者应谨慎使用磺脲类药物。

3. 格列奈类药物

格列奈类药物主要包括那格列奈、瑞格列奈和米格列奈。格列奈类药物是口服降糖药，耐受性好，可降低餐后血糖。当患者存在二甲双胍用药禁忌时，格列奈类药物可用作单药治疗，但更常与其他药物联合用作二线或三线治疗。

瑞格列奈可用于轻中度肾功能不全（eGFR≥40 mL/min/1.73m2）患者的治疗而无需调整剂量。此外，该药起效快，可灵活地在进餐时间给药，且不需要在两餐之间进食来防止低血糖。

格列奈类药物尚未被证明可以降低心血管风险。非超重或肥胖T2D患者，以及需要灵活调整用餐时间或磺胺过敏、不适合使用磺脲类药物的患者，可以考虑使用格列奈类药物。

4. α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖和乙格列酯。该类药物可降低餐后血糖和改善胰岛素水平。

α-葡萄糖苷酶抑制剂可作为单药治疗，此外也可与其他口服药物或胰岛素联合应用。慢性肠道疾病如炎症性肠病、结肠溃疡、胃轻瘫或易发生肠梗阻的患者禁用该类药物。

有强有力、高质量的证据表明，α-葡萄糖苷酶抑制剂可以减少糖耐量受损向T2D的进展，因此，其可以用于糖尿病前期患者治疗。此外，目前研究表明α-葡萄糖苷酶抑制剂不会影响心血管死亡率、发病率。α-葡萄糖苷酶抑制剂可适度降低体重。

5. 噻唑烷二酮类药物（TZD）

TZD类药物包括罗格列酮和吡格列酮等。该类药物是胰岛素增敏剂，是过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）的选择性激动剂。

在患者没有确诊心血管疾病、慢性肾脏病或心血管高风险的情况下，TZD可作为T2D的附加治疗，特别是在需要最大限度控制低血糖风险的情况下。

TZD可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低1.0%~1.5%，并可降低空腹血糖和餐后血糖。罗格列酮和吡格列酮在血糖控制方面的疗效相似。TZD类药物比磺脲类药物或二甲双胍具有更好的持久性。TZD可适度降低血压。

此外，有证据表明，对于T2D患者和既往存在心血管疾病患者，TZD类药物可将全因死亡率、非致死性心肌梗死和卒中的复合结局风险降低约16%（P=0.027）。

6. 胰岛素

胰岛素能刺激骨骼肌和脂肪摄取葡萄糖，刺激脂肪生成和蛋白质合成，并抑制脂肪分解、蛋白质分解、肝糖原分解和糖异生。

一旦生活方式干预和非胰岛素药物（口服降糖药和肠促胰素治疗）无法控制血糖水平，就必须进行胰岛素治疗。通常，基础胰岛素可作为初始方案添加到当前的治疗中。

新诊断的T2D患者或可受益于短期胰岛素治疗，因为这可恢复β细胞功能并可缓解高血糖。良好的血糖控制和胰岛素治疗可以预防微血管并发症。此外，胰岛素不会增加或减少主要心血管不良事件，各类胰岛素不会影响心血管结局。

7. 胰岛淀粉样多肽类似物

胰岛淀粉样多肽是一种神经内分泌激素，与胰岛素同时存在并共同分泌，可预防餐后高血糖。普兰林肽（Symlin）是一种合成胰岛淀粉样多肽类似物，可用于糖尿病的治疗。对于血糖控制不足的患者，该药可用作餐时胰岛素治疗的辅助治疗，伴或不伴磺脲类和/或二甲双胍药物治疗。

普兰林肽可以改善多种血糖指标并同时可以减轻体重，而不会增加低血糖风险。此外，该药不影响血压，但可以显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白以及炎症标志物的水平。

图片来源： 123RF

二、新型药物

1. DPP-4抑制剂

DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，在肠道中高表达，可以灭活肠促胰岛素激素（包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[GIP]）。DPP-4抑制剂是治疗T2D较常见的药物，主要包括西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀。

DPP-4抑制剂是T2D患者除二甲双胍外的二线治疗。根据ADA和欧洲糖尿病研究学会（EASD）指南，在患者没有确诊心血管疾病、高心血管风险或慢性肾脏病的情况下，应考虑使用DPP-4抑制剂，特别是在需要减少低血糖的情况下。

DPP-4抑制剂与多种抗糖尿病药物（即二甲双胍、SGLT2i、TZD和胰岛素）联合应用效果良好，但不建议与GLP-1受体激动剂联合使用。DPP-4抑制剂可将HbA1c水平降低约0.5%~1%，此外可以降低血压，但其降压作用要取决于具体情况。

2. GLP-1受体激动剂

GLP-1以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低食欲，减缓胃排空。一些试验已经证实GLP-1受体激动剂在降低HbA1c方面的有效性，其低血糖风险相对较低，除非与其他药物联合使用。此外，GLP-1受体激动剂显示具有心血管获益。

GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利西那肽，利拉鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽等。

艾塞那肽、利西那肽为短效GLP-1受体激动剂，半衰期为2 h~4 h，主要影响和降低餐后高血糖。长效GLP-1受体激动剂包括缓释艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽和度拉糖肽等，主要改善基础高血糖。此外，Tirzepatide是一种新型GIP和GLP-1受体双重激动剂，可控制血糖、减轻体重。

3. SGLT-2i

SGLT2i包括卡格列净、达格列净、恩格列净和艾格列净等。SGLT2i类降糖药物，不仅可以降低血糖，还可以改善T2D患者的心肾预后。艾格列净和达格列净也适用于射血分数出现下降的心力衰竭（HFrEF）患者（伴或不伴T2D）。此外，达格列净适用于伴有或不伴T2D的CKD患者，而卡格列净适用于伴有糖尿病肾病的T2D患者。目前的指南建议，对于已确诊心肾疾病或具有高心血管风险的患者，一旦诊断为T2D，应立即启动SGLT2i治疗。

▲T2D药物作用靶点（图片来源：参考资料[1]）

三、T2D药物研发创新靶点

G蛋白偶联受体（GPR）-119在胰腺β细胞和肠内分泌细胞中表达。GPR-119受体激动剂增加细胞内cAMP水平，并通过肠道内分泌细胞分泌调节胰岛素释放。新型GPR-119激动剂DA-1241目前正在进行1期试验。

甲状腺激素受体（THR）是治疗糖尿病和代谢紊乱的有效靶点。TRC150094是一种新型线粒体调节剂，在一项2期研究中已被证明可以改善胰岛素抵抗和血糖控制，目前正在3期临床试验中进行研究。

二酰甘油酰基转移酶（DGAT）是一种催化三酰甘油（TAG）合成的酶。T2D患者DGAT活性过高可导致β细胞功能障碍。IONIS DGAT2Rx已完成2期临床试验，该药可改善胰岛素敏感性并保护β细胞。

缓激肽增加葡萄糖摄取和胰岛素敏感性。重组人组织激肽释放酶-1蛋白DM-199目前正在临床2期研究中。

果糖-1,6-二磷酸酯酶-1（FBP1）是一种参与糖异生的酶。VK 0612是一种有效的口服FBP1抑制剂，可降低T2D控制不佳患者的空腹和餐后高血糖，目前已成功完成2期临床试验。

蛋氨酸氨基肽酶2（MetAP2）是一种从新生蛋白质N端裂解蛋氨酸的酶。MetAP2抑制剂可降低血糖和减轻体重。ZGN-1061是一种MetAP2抑制剂，已完成2期临床试验。

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）参与血管生成以及脂质和糖代谢。ANGPTL3抑制剂（如ISIS-703802），已在伴有高甘油三酯血症和T2D的NAFLD患者中完成了2期试验。

AMP激活蛋白激酶（AMPK）是能量稳态的主要调节因子。通过激活AMPK来发挥作用的药物正在胰岛素抵抗患者中进行2期研究（例如，PXL770、PBI-4050）。

葡萄糖激酶激活剂（GKA）能够刺激胰腺中的胰岛素分泌和肝脏中的糖原合成，导致肝脏葡萄糖输出减少。新一代GKA（TTP339，SY004）目前正在进行2期或3期试验。此外，GKA类药物多格列艾汀于今年的10月8日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，可用于未经药物治疗的2型糖尿病患者治疗，或二甲双胍单药治疗不佳时，与二甲双胍联合使用，治疗成人2型糖尿病。

图片来源： 123RF

此外，研究中的治疗靶点还包括FoxO1（胰岛素级联中的关键转录因子，有助于调节葡萄糖和脂类）、游离脂肪酸受体（FFARs）（参与能量代谢和肠道、免疫和脂肪组织细胞的炎症反应）、环氧二十碳三烯酸（EET）（可减轻炎症和减少细胞凋亡，同时增加脂联素和胰岛素敏感性，调节脂肪细胞形成、脂肪酸合成和利用以及线粒体功能）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子α（PGC1α）（影响线粒体功能、能量代谢和胰岛素敏感性）、PPAR-γ（PPAR-γ激动剂具有胰岛素增敏作用）、Neprilysin（抑制其活性可以改善葡萄糖稳态）等。

四、小结

现今有多种在用以及研发中的T2D治疗药物，临床中应根据不同患者情况，考虑当前HbA1c、合并症等因素，合理选择降糖药物，提高患者依从性以及治疗成功率。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Metabolism官网阅读完整论文。

参考资料

[1] DeMarsilis A, et al., (2022). Pharmacotherapy of type 2 diabetes: An update and future directions. Metabolism, doi: 10.1016/j.metabol.2022.155332.

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