用微信扫码二维码

分享至好友和朋友圈

里程碑：河豚毒素的高选择性合成！

河豚毒素(TTX) 是一种具有神经毒性的天然产物。作为一种选择性阻滞剂，它在阐明动作电位方面发挥了至关重要的作用，并且目前它作为一种精神类药物仍然经常被用于抑制神经系统中的易兴奋细胞。人们对其产生研究了十几年的时间，目前已经弄清楚了它的真正产生者是一种细菌。细菌合成河豚毒素后由后生动物宿主积累作为对捕食者的防御手段。由于具有两面的生理学效应，它在人体中的毒理学和治疗效用已经研究了几十年，并且目前仍然是一个重要的研究对象。由于河豚毒素具有重要的生理学和药理学意义，并具有十分有趣的立体化学结构，因此数十年来掀起了化学家们争相合成的热潮。1972年，Kishi和Fukuyama首次以外消旋形式全合成TTX，这是有机合成领域的里程碑式成就，但是该合成需要25-67 个步骤，效率也很低，只有 1%。随后的30年里，人们对TTX的合成陷入了停滞。直到2003年，Isobe及其同事发表了第一个TTX的不对称合成。随后多个课题组跟进，在接下来的几年中不断推出新的TTX不对称合成路线与方法。近日，来自美国纽约大学的Dirk Trauner和Bryan S. Matsuura团队提出了从葡萄糖衍生物分22步进行的TTX立体选择性合成，大大简化了TTX合成的路线，并将效率提高到了 11% 。该工作以题为“A concise synthesis of tetrodotoxin”发表在《Science》上。

【逆合成分析】

作者对TTX的逆合成分析列于图1中。如图所示，可以从1型炔基异恶唑烷的氧化中合成TTX。化合物1可以通过TMS乙炔与双环异恶唑啉2的加成反应得到。而化合物3的1,3-偶极环加成反应可以推出化合物2的结构。硝基甲烷将作为2组装中的关键，首先在分子间亨利反应中与醛3发生反应，然后脱水生成反应性氧化腈中间体，该中间体将在(3+2)环加成中闭合中心环己烷。作者发现在这一步，如果从葡萄糖衍生的结构单元4开始，合成路线会变得更加实用和经济。葡萄糖的所有碳及其两个立体中心将被保留在合成过程中，使其成为有吸引力的起始材料。

图1. TTX的逆合成分析

【TTX合成】

其实原料5是由市售的葡萄糖衍生物4在十克规模上分三步合成的。亚苄基乙缩醛的区域选择性还原裂解将苄基醚置于C5，得到6。随后的二羟基化在C6处安装具有正确绝对构型的叔醇，以及TTX的C11伯醇，以优异的产率以及极高的立体选择性得到7。将邻位二醇保护为丙酮化物，然后进行Appel反应，得到伯碘化物8。8在低温下用叔丁基锂处理后发生还原裂解，得到 a,d,e -不饱和醛12，在加入硝基甲烷后原位发生亨利反应。这得到了作为非对映异构体的可分离的1:1混合物的硝基醇9a和9b。

图2. 初始原料5开始合成9

通过硝基醇9a和9b，作者尝试了通过这两种化合物制备关键的河豚毒素的环己烷核心，然而通过亨利反应，9a生成了低立体选择性的异恶唑啉10，而9b则在相同条件下发生了分解。因此需要制定一种策略，将立体中心选择性地安装在 C8上。通过对8进行相同的还原断裂和亨利反应序列，然后进行原位脱水，产生仅作为E异构体的硝基烯烃14。14经过对茴香醇的锂化醇盐处理，通过15、16以及17中间体，以高收率和十克规模提供异恶唑啉18，该反应级联具有出色的非对映选择性，提供了 TTX 的中心环己烷核心，在C8处具有正确的构型，但是在C4a处仍然具有错误的立体构型。

10在经过锂化三甲基甲硅烷基 (TMS)-乙炔化物的处理后，在 BF 3·OEt 2 存在下，与双环异恶唑啉反应，在后处理中切割TMS基团后，异恶唑烷炔烃19被分离为单一的非对映异构体，它具有 TTX 的所有骨架碳和其9个绝对构型的立体中心中的5个。作者发现10中存在的游离羟基可能在去质子化后与亲核试剂配位，这对于成功添加到肟醚部分至关重要。

作者下一步打算对炔烃进行氧化加工，以引入立体选择性生成的C9醇和C10内酯，最终参与形成TTX的标志性原酸。然而多次尝试均以失败告终。经过大量实验，作者使用光化学脱苄基方法将19高效转变为二醇21。C8醇上的 Boc基团和使用525纳米绿色发光二极管作为辐照源是该反应成功的关键。在去苄基化之后，碳酸酯的选择性甲醇分解得到三醇，可以将其保护为双丙酮化物22。在这个阶段，作者选择还原敏感的N-Boc异恶唑烷。通过使用 SmI 2，N-O键以优异的收率裂解，产生伯醇，然后将其作为其甲硅烷基醚23进行保护。

图3.8到19的合成

Trost和McDonald关于催化生成金属亚乙烯基卡宾的报告，作者使用CpRu(PPh 3) 2Cl 作为环异构化催化剂将23转变为桥接二氢吡喃24，该化合物可以通过将环异构化催化剂转化为氧化剂而转变为关键的羟基内酯25。随后作者通过化合物25用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯去除N-Boc保护基团，然后裂解甲硅烷基醚得到氨基二醇26。随后去除分子中的TMS和Boc保护的胍基，得到化合物27，该化合物具有TTX的所有原子。

图4. 中间体25的合成

随后，作者继续使用柯林斯试剂处理双三甲基甲硅烷基醚27，从而产生28作为半胺异构体的混合物。然后将粗品28溶解在25％三氟乙酸水溶液中并在室温下搅拌过夜，实现了所需的脱保护、差向异构化和环化，并以良好的收率得到了TTX和 4,9-脱水TTX的 1:1.4 混合物。将TTX与30的混合物作为 5% d3-AcOD–95% D 2O 的溶液加热至 60 °C 3天，得到TTX和脱水TTX的比例为 2.9:1，并将二者进行分离得到TTX。

图5. TTX的合成

总结，该工作中，作者使用价格便宜易获得的葡萄糖衍生物作为起始物料，通过一系列简单可控以及高产率及高立体选择性的反应，最终高效合成了TTX。此方法大大简化了TTX的合成，在简便的同时还具有极高的立体选择性，将为河豚毒素的进一步大规模使用及相关研究提供可能。

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。

Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.