来源：CDE官网

Capivasertib是一种高效选择性抑制剂，可以针对AKT亚型（AKT1/2/3）进行作用。AKT，也称为磷酸激酶B (PKB)，在多种级联信号传导机制中扮演重要角色，涉及细胞生长和分裂、细胞凋亡抑制以及血管生成。AKT信号通路的激活可能出现在许多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，这与PIK3CA、AKT1和PTEN的改变有关，但也可能在没有这些基因改变的患者中观察到。

来源：全球药物研发数据库

AKT通过磷酸化多种激酶和转录因子来调节细胞功能。以下是一些例子：

1. 磷酸化TSC1/TSC2复合体：AKT磷酸化TSC1/TSC2复合体，进而激活mTORC（mTOR复合体），从而促进蛋白质的合成和细胞生长。

2. 抗凋亡机制：AKT通过磷酸化多种下游蛋白，参与抗凋亡过程。例如，AKT磷酸化BCL-2家族成员BAD，阻止其与BCL-XL结合，从而抑制凋亡信号。

3. 转录因子的调节：AKT磷酸化转录因子FOXO1，阻止其进入细胞核，抑制其转录激活作用。另外，AKT活化也导致抑制因子IκB的降解，从而增加核转录因子NF-κB的核转位，激活其靶基因表达，促进细胞迁移和侵袭等过程。

综上所述，AKT通过磷酸化多种激酶和转录因子，对细胞的生长、凋亡、迁移和侵袭等功能进行调节。

AKT信号通路的异常激活与多种肿瘤有关。当前的研究认为，这种异常激活可能与多个因素相关，包括PTEN基因的突变或缺失，以及AKT1、AKT2、AKT3和PIK3CA基因的突变或扩增。此外，异常激活的AKT信号通路在一些肿瘤类型中更为普遍，如复发性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等。

[研究背景]

该项NDA是基于一项代号为CAPItello-291的III期试验数据。研究共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂治疗期间或之后疾病复发或进展。研究旨在评估Capivasertib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群的疗效和安全性。

主要终点方面，在全体人群中，capivasertib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，capivasertib+氟维司群将疾病进展或死亡风险降低了40%（HR=0.60（0.51-0.71，two-sided P＜0.001）。

Capivasertib部分适应症研发进度（截至2023.10.09）

来源：全球药物研发数据库

【关于AKT未来展望】