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新型降压药物——比索洛尔氨氯地平片 作者：魏娟娟1，张梦迪1,2，石秀锦1，林阳1* 单位：1.首都医科大学附属北京安贞医院 药事部；2.首都医科大学药学院 临床药学系文献来源：本文刊登于《临床药物治疗杂志》2023年3期2012—2015 年高血压调查报告显示，中国 18 岁以上成年人中有 23.2%（约 2.45 亿）患有高血压［1］，高血压的严重并发症，如脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾脏疾病的致残率和致死率高［2］。我国高血压患者的控制率仅为 16.8%［3］，治疗依从性不佳是影响血压达标率的重要因素之一，单片复方制剂可有效提高治疗依从性、减少药物不良反应、节省医疗费用［4-6］。钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCBs）联合 β 受体拮抗剂是我国高血压防治指南推荐的优化联合药物治疗方案之一［3］，但国内上市此组合的单片复方制剂较少，仅有比索洛尔氨氯地平和阿替洛尔尼群地平，前者为目前国内唯一上市的长效制剂。该药最早于 2011 年在匈牙利上市，2021 年 5 月在中国上市，目前已在全球包括美国、德国、新加坡等 60 个国家上市。本文主要阐述比索洛尔氨氯地平单片复方制剂的药理作用和临床疗效研究，为合理使用该药提供依据。1 药理作用比索洛尔是高选择性的 β1 受体拮抗剂，主要通过抑制过度激活的交感神经而抑制心肌收缩力、减慢心率，从而发挥降压作用。与其他 β 受体拮抗剂相比，比索洛尔对心脏 β1 受体亲和力高，对支气管、血管平滑肌和调节糖脂代谢的 β2 受体的亲和力低，β1∶β2 的选择性为103∶1。比索洛尔对呼吸道阻力影响较小，且不影响心力衰竭患者的肺一氧化碳弥散量［7］。比索洛尔治疗高血压具有良好的临床疗效。2018 年一项队列分析利用英国临床实践数据库，纳入超过 10 万例高血压患者，研究显示，与其他 β 受体拮抗剂（包括阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔等）或非 β 受体拮抗剂（包括 CCBs、肾素血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、α 受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂和洋地黄类药物）相比，使用比索洛尔治疗后的 5～15 年，虽然心肌梗死、卒中及血栓事件的发生率差异无统计学意义，但比索洛尔组的死亡风险显著降低，可给患者带来持续的生存获益［8］。氨氯地平是长效二氢吡啶类 CCBs，主要阻断心肌和血管平滑肌的 L 型钙通道，抑制心肌和血管收缩，并通过抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，降低血浆中儿茶酚胺浓度，松弛小动脉，发挥持久的降压作用［9］。其血管选择性较高，可安全用于血压控制不理想的高血压合并心力衰竭患者，长期使用可减少心脑血管事件的发生［10］。与中效二氢吡啶类 CCBs（如硝苯地平、非洛地平等）相比，氨氯地平可显著减少卒中风险，并能一定程度降低急性心肌梗死风险［11］。理想的单片复方制剂应是 2 种降压药成分作用机制互补、降压作用协同，且不良反应相互抵消［12］。比索洛尔和氨氯地平联合使用，一方面两药作用机制不同，降压作用协同；另一方面可相互抵消不良反应，比索洛尔在降压的同时可以减缓心率，抵消氨氯地平使用过程中可能出现的心率增快的不良反应，而氨氯地平可减弱比索洛尔可能产生的外周血管阻力增加的不良反应，见表 1。表 1 β 受体拮抗剂和钙通道阻滞剂对血压及心血管系统的影响 注：↑ 表示增加或激活；↓ 表示降低或抑制；0 表示无影响；（）表示主要在大剂量用药后出现；SNS 表示交感神经系统；RAAS 表示肾素-血管紧张素系统2 药动学比索洛尔是具有水脂双溶性的 β 受体拮抗剂，口服生物利用度高（>90%），首过效应低，半衰期长（9~12 h）［13］。在体内通过双重途径代谢消除，50% 被肝脏代谢为非活性代谢物后从肾脏消除，剩余 50% 以原形经肾脏排出，因此，轻中度肝肾功能不全的患者不需要调整剂量。氨氯地平口服吸收完全且缓慢，6～12 h 达到峰浓度，绝对生物利用度为 64%～90%，不受进食影响，循环中 95% 与血浆蛋白结合，血浆消除半衰期 35～45 h［14］。90% 经肝脏代谢成无活性的代谢产物，肾功能不全的患者不需调整剂量。比索洛尔与氨氯地平的单片复方制剂与自由联合的生物等效性一致。一项单中心、随机、单剂量、双向、交叉生物等效性研究在禁食条件下对 28 名健康男性受试者给予比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（10 mg/10 mg）与两药单成分联用比较，结果显示，比索洛尔氨氯地平单片复方制剂和两药单成分联合时的生物等效性一致［15］。另一项开放标签、随机、双周期、双序列交叉生物等效性研究在 30 名健康受试者中进行，结果显示无论在进食或禁食状态在下，比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（5 mg/5 mg）与两药单成分联用具有生物等效性，且不良事件相当［16］。一项研究探讨了 32 名中国健康受试者中氨氯地平和比索洛尔的药动学相互作用，对稳态血药浓度峰值与稳态血药浓度下面积进行对数变换，以计算单一治疗和联合治疗之间几何平均比的 90% 置信区间（CI），结果显示，90%CI 在0.8~1.25范围内，表明氨氯地平与比索洛尔之间无明显的药动学相互作用［17］。比索洛尔和氨氯地平的半衰期均较长，可同步的发挥药效，制成复方制剂后药动学特征匹配，无明显的药动学相互作用，可组成优势的组合。3 临床疗效评价3.1 比索洛尔氨氯地平单片复方制剂可降低高血压患者的血压和心率一项多中心、观察性研究纳入 801 例 2 级高血压患者接受为期 4 周比索洛尔氨氯地平单片复方制剂（5 mg/5 mg）治疗，研究结束时，平均收缩压和平均舒张压降低至 |
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