重磅梳理:那些黯然离场的进口疫苗,你错过了谁?

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重磅梳理:那些黯然离场的进口疫苗,你错过了谁?

2023-04-06 10:48| 来源: 网络整理| 查看: 265

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曾几何时,进口疫苗在中国自费疫苗市场占据半壁江山,甚至有些还被政府采购为免费疫苗,这些大多发生在2010年前后。为什么是2010年这个节点,原因后文披露。

全球四大疫苗巨头——巴斯德、默沙东、史克、辉瑞,在中国曾经活得很滋润,疾控系统对它们的疫苗认可度很高,老百姓对它们的疫苗也很买账。

然而,随着中国疫苗行业的崛起,加上外企自身的一些因素,如今活跃在中国疫苗市场上的进口疫苗少了很多。

经过这么大浪淘沙、优胜劣汰,能够活下来的进口疫苗,几乎都是竞争力强、填补中国空白的强势疫苗,比如宫颈癌2价/4价/9价疫苗,肺炎13价结合疫苗,轮病5价疫苗,五联疫苗,脊灰灭活疫苗等。

下面陶医生就盘点一下那些消失的进口疫苗,看看有没有你或你的孩子曾经接种过的疫苗?可以在回忆中唏嘘一下。

对于这些消失的进口疫苗,陶医生的态度是:有些乐见,有些可惜,有些无所谓。

所谓消失,是指在官方的疫苗批签发公示(https://t.cn/A6yuEDJA)中,已经至少连续24个月没有记录,但不排除将来有新批签发的可能性。

本文内容时间跨度近30年,陶医生不保证所有细节都准确。如有不对之处,欢迎拍砖。

源自百度AI文心一格,标签文字本该是【疫苗】但目前是乱码

01

巴斯德的狂犬病疫苗(维尔博)

维尔博应该是中国首个进口疫苗,获批于1994年。

彼时,中国的国产狂犬病疫苗主要是上世纪80年代以来的地鼠肾细胞疫苗,有效成分含量仅1.0左右,且有效期短 , 抗体产生晚 , 消失早 , 阳转率低。

维尔博使用Vero细胞培养(嗯,就是和新冠灭活疫苗相同的工艺),产能高,有效成分含量做到了2.5,抗体阳转率高,成为中国当时最优秀的狂犬病疫苗。世界卫生组织早在1987年就颁发Vero细胞生产人用狂犬病疫苗规程 , 推荐用Vero细胞大量生产狂犬病疫苗。

维尔博一枝独秀的情况大约维持了10年,直到国产狂犬病疫苗也转向Vero细胞培养,且有效成分含量普遍不低于2.5。

2010年,新版中国药典横空出世,有两个疫苗杂质标准非常苛刻:一个是每剂疫苗里抗生素总量不超过50纳克;另一个是Vero细胞培养的疫苗里,DNA残留量不超过100皮克(即0.1纳克)/剂。

可以说,正是这两个杂质标准,从技术门槛上劝退了很多进口疫苗。也不是说进口疫苗就做不到这个标准,但是进口疫苗供应全球,很难按中国一家的标准去调整生产,企业必须权衡调整的成本与在中国市场的盈利。

陶医生个人认为,药典这两个杂质标准实在过于严苛,特别是抗生素。

中国是抗生素使用大国,不仅医疗领域普遍过度使用,就是畜牧养殖业也是大量使用,平摊到每个中国人头上,大约每年要通过医疗或饮食摄入10克各种抗生素。

在这种情况下,2010版药典把单剂疫苗里的抗生素残留量限制在50纳克,只是中国人年均摄入量的5/10亿,这真的有必要么?

DNA残留量同样如此,也熬死了一批国产Vero细胞狂犬病疫苗,比如彼时国内市场份额最大的武汉生物疫苗,2010年后直接出局,2018年才恢复试生产了两批约4万支,之后又停顿到现在。

2020版药典终于作出了修改,把DNA残留量从不高于0.1纳克调整为不高于3纳克,提高了30倍(详见严加新的科普:https://t.cn/A6CQHOYQ)。

DNA残留量与理论上的致癌性有关,但任何物质致癌都要有剂量概念,世界卫生组织确定的DNA残留量标准不超过10纳克/剂,在这个残留量下根本没有任何Vero细胞疫苗导致癌症的证据。中国现在调高30倍完全没问题,之前的0.1纳克/剂实在太卷了。

维尔博最后的批签发记录定格在2010年6月,当月批了10个批号105万支。

维尔博的消失,我觉得有些可惜。

只不过,现在国产狂犬病疫苗相当能打,内卷得厉害,有没有维尔博也无所谓了。维尔博卷土重来,也干不过国产狂犬病疫苗。

02

诺华的狂犬病疫苗(瑞必补尔)

瑞必补尔是一款鸡胚细胞培养的狂犬病疫苗,正好不受2010版药典DNA残留量的影响,可以说是填补了中国狂犬病疫苗市场的空白,获批于2008年。

瑞必补尔的生产商是凯荣-贝林公司,几经收购,最终成为了诺华旗下的疫苗产品。诺华也是世界知名的药企,但在疫苗领域只能算后来者。

瑞必补尔也是国内首个实现4针法的狂犬病疫苗。之前,中国的狂犬病疫苗全部为5针法,在1个月内去5次接种门诊,每次打1针。4针法只需要去3次打4针疫苗,首次去打2针(所以又称为211法)。

211法的疫苗成本和时间成本明显优于5针法,是狂犬病疫苗的发展方向。国产狂犬病疫苗里最早实现211法的是成大生物,现在还有长春生物和亦度生物的狂犬病疫苗也可以。

然而,瑞必补尔自己不争气。2017年的批签发公示显示:有6批瑞必补尔竟然不合格。在竞争白热化的狂犬病疫苗市场,出了这种丑闻就很难坚持下去了。

2018年5月震惊全国的狂犬病疫苗造假事件曝光,也让冉冉升起的长春长生疫苗全军覆没。此前的2017年,长春长生的狂犬病疫苗批签发1845万支,占当年全部狂犬病疫苗批签发的24%,排名第一的是成大生物(34%)。

瑞必补尔最后的批签发记录定格在2018年11月,当月批了8个批号68万支。

瑞必补尔的消失,我觉得有些可惜。因为目前没有进口疫苗可选,同时多一种鸡胚细胞疫苗可选不是坏事,还应该让211法狂犬病疫苗成为主流。

04

史克的麻腮风疫苗(普祥立适)

普祥立适于2002年获批,用以预防麻疹、流行性腮腺炎和风疹,是一种三联疫苗。

普祥立适的腮腺炎毒株其实是默沙东麻腮风疫苗(默尔康)里腮腺炎JL株的衍生株。在麻-腮-风这三个成分里,腮腺炎的效果是最逊的,麻疹和风疹则很强。

默尔康的腮腺炎JL株是世界公认最好的,目前是金标准,其衍生株应该比不上JL株本尊,陶医生总觉得普祥立适比默尔康要差一点点。中国的腮腺炎毒株,也都是JL株的衍生株。

普祥立适最后的批签发记录定格在2010年12月,当月批了21个批号共263万支。普祥立适比默尔康早12个月停止批签发,但普祥立适最后的批签发量是默尔康的23倍,两者实际在中国市场上消失的时间很可能差不多。上海市大约在2009年政府采购过一批普祥立适给儿童免费接种,这很可能是普祥立适最后的高光时刻。

普祥立适消失,我觉得无所谓。

就进口麻腮风疫苗来说,我觉得可以保留默尔康,给老百姓多一种自费选择,再多就没必要了。然而,当儿童可以免费接种麻腮风疫苗时,自费市场就萎缩得太厉害了,放弃可能才是明智的选择。

03

默沙东的麻腮风疫苗(默尔康)

默尔康于1999年获批。在此之前,中国的三联疫苗只有白百破疫苗一种。

中国的首个国产麻腮风疫苗获批于2002年,来自天坛生物,没有商品名;第二个获批于2007年,来自上海生物,同样也没有商品名。

2007年,中国启动扩大免疫规划,将麻腮风疫苗纳入儿童免费接种的疫苗,进口麻腮风疫苗如果没有被政府采购,就只能作为自费疫苗接种,这对其市场影响很大。

目前,中国市场上的麻腮风疫苗只有上述两家国产疫苗,且基本全部用于儿童的免费接种,可能还有极少量用于成人。

默尔康最后的批签发记录定格在2011年12月,当月批了112930支,属于批号S2933。

我觉得有点可惜,毕竟其腮腺炎疫苗是业界的金标准,估计后无来者。

05

史克的水痘疫苗(威可檬)

威可檬于1999年获批,上海生物的国产水痘疫苗于2000年获批(无商品名)。两者使用的都是国际公认的Oka毒株,所以理论上没有实质性区别,竞争比较激烈。

后来,威可檬出了一个主意:打出高剂量水痘疫苗的旗号。水痘疫苗是活病毒疫苗,其中的活病毒含量一般为2000单位。威可檬把这个含量做到了10000单位,一支威可檬就相当于5支普通水痘疫苗!

虽然威可檬比国产水痘疫苗贵,但量更足啊!同时,史克公司也出示了高剂量水痘疫苗效果更好的证据,比较有说服力,疾控系统也就对威可檬刮目相看了。

后来,国产水痘疫苗纷纷崛起,还接过了威可檬的高剂量大旗,一度把活病毒含量做到了20000单位。这内卷程度太可怕了,威可檬逐渐失去了优势。

威可檬最后的批签发记录定格在2010年11月,当月批了5个批号共58万支。目前,水痘疫苗全部为国产疫苗,一共5家,领头羊是百克生物,就是当年做到活病毒含量20000单位的那家,百克生物还在国产水痘疫苗里第一个实现了更安全的无明胶工艺。

威可檬的消失,我觉得无所谓。

06

史克的乙肝疫苗(安在时)

安在时于2005年获批,有儿童剂型(10微克)和成人剂型(20微克)两种规格。

当时,国产的乙肝疫苗主要是5微克和10微克对应儿童与成人剂型,在剂量上吃亏一点。所以,有些人质疑国产乙肝疫苗效果不如安在时,应该有这方面的原因。一般认为,在阻断母婴传播上,5微克疫苗可达到90%,10微克疫苗达到95%。

2015年左右,中国的乙肝疫苗产能完全释放,儿童和成人剂型也升级到了10微克与20微克,安在时不再具有剂量上的优势。从生产工艺来说,安在时使用普通酵母,中国主流的乙肝疫苗也是普通酵母+汉逊酵母,安在时也没有优势。

安在时最后的批签发记录定格在2020年12月,当月批了3个批号共50万支儿童疫苗和2个批号共46万支成人疫苗。这些疫苗里最近的有效期是到2022年4月,现在肯定没有安在时可接种了。

安在时的消失,我觉得无所谓。

07

博尔纳的乙肝疫苗(益可欣)

博尔纳公司起源于瑞士,技术上有一定优势,但体量太小,疫苗产品线也不够丰富,最终只是在中国市场上昙花一现。

益可欣于2008年获批,也有儿童剂型(10微克)和成人剂型(20微克)两种规格,采用汉逊酵母生产。

益可欣最后的批签发记录定格在2015年10月,当月批了批号为1433014.01的5万支儿童疫苗和批号为1434020.01的5万支成人疫苗。

益可欣的消失,我觉得无所谓。

08

博尔纳的甲肝疫苗(爱巴苏)

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爱巴苏是一种甲肝灭活疫苗,于2007年获批。甲肝灭活疫苗一般分儿童剂型和成人剂型,但爱巴苏实现了全年龄组通用,陶医生对此非常欣赏。

爱巴苏还使用了类流感病毒颗粒作为佐剂,其免疫效果远远优于常规的铝佐剂疫苗,在当时的中国疫苗市场上非常亮眼,放到现在也处于领先地位。

但是,甲肝疫苗已是非常成熟的疫苗,不同技术类型之间的实际保护效果差异不大。2022版的世界卫生组织甲肝疫苗立场文件里已经明示,甲肝灭活疫苗以前需要接种2剂,但现在认为1剂就足以保护。

中国2007年扩大免疫规划时,甲肝疫苗纳入儿童免费接种范围,政府采购甲肝疫苗主要是国产活疫苗,也有少数采购国产灭活疫苗。史克的甲肝灭活疫苗也曾经在2009年左右被上海政府采购给儿童免费接种。

2007年以后,自费的儿童甲肝疫苗市场断崖式萎缩,成人自费接种甲肝疫苗的量很少,市场波澜不惊。目前,只有默沙东的甲肝疫苗(维康特)还在少量使用,最近的批签发记录是2022年7月,有2个批号的儿童剂型获批,数量不详(从2021年4月起,官方不再披露每一批疫苗的具体数量)。

爱巴苏最后的批签发记录定格在2010年12月,当月批了2个批号26万支疫苗。

爱巴苏的消失,我觉得有些可惜。

09

史克的甲肝疫苗(贺福立适)

贺福立适是甲肝灭活疫苗,于1998年获批,分儿童剂型和成人剂型。

贺福立适最后的批签发记录定格在2010年12月,当月批了3个批号62万支儿童疫苗,成人疫苗则在官方公示批签发记录的2007年前就停止批签发了。

贺福立适的消失,我觉得无所谓。

10

史克的甲乙肝疫苗(双福立适)

双福立适是甲肝、乙肝联合疫苗,于2003年获批。双福立适应该有儿童剂型和成人剂型,进入中国的只是成人剂型,供16岁以上人群接种。

然而,要让成人接种甲肝或乙肝疫苗,这本身就已经很难了,还要找到那些同时有预防甲肝和乙肝需求的成人,那几乎是大海捞针。从2007年到2010年,双福立适一共才批签发了30万支左右。

双福立适最后的批签发记录定格在2010年2月,当月批了2个批号13万支。

双福立适的消失,我觉得无所谓。

进口甲乙肝疫苗难做,国产的也难。

科兴生物的倍尔来福是中国唯一的甲乙肝疫苗,2005年获批,同时有儿童和成人剂型。然而,在2016年5月批签发了6批119万支儿童疫苗后,倍尔来福也消失了。毕竟,我国儿童甲肝疫苗和乙肝疫苗都免费接种了,效果和安全性都是杠杠滴,谁还愿意花钱接种甲乙肝疫苗呢?

11

巴斯德的肺炎疫苗(优博23)

肺炎疫苗是肺炎球菌疫苗的简称。

肺炎球菌有近90个型别,有些型别致病力强,筛选出多个致病力强的型别做成疫苗,就叫多价疫苗,优博23就是一款23价疫苗,预防23个最致病的肺炎球菌型别。

另外,肺炎疫苗还有两种工艺,多糖疫苗和多糖结合疫苗。多糖疫苗免疫效果一般,免疫持久性只有3~5年。多糖结合疫苗免疫效果优秀,免疫持久性远远优于多糖疫苗。优博23是一款多糖疫苗,效果一般般。

优博23获批于2003年,国产首个23价多糖疫苗——来自成都生物的惠益康,要2006年才问世。

23价多糖疫苗可以给≥2岁人群接种,但一般没有建议用于儿童,老年人是最主要的推荐对象。

上海市自2013年9月起,给≥60岁沪籍老人免费接种肺炎23价多糖疫苗,是中国首个将该疫苗纳入免费接种的地区。之后,陆续有北京、成都、浙江的台州/丽水/嘉善/绍兴、江苏的无锡/南通、内蒙古的乌审旗/准格尔、山东淄博以及广东的广州已经或即将实施类似接种项目。

在这些老年人免费接种肺炎疫苗项目中,政府采购的都是国产23价多糖疫苗。目前,国产肺炎23价多糖疫苗已经有4款,技术上与进口疫苗完全一样,市场又不大,竞争足够惨烈。

优博23最后的批签发记录定格在2014年12月,当月批了6个批号66万支。

优博23的消失,我觉得无所谓。

还有一款元老级进口23价多糖疫苗——默沙东的纽莫法,获批于1998年,仍在战斗。

12

史克的流感嗜血杆菌疫苗(贺新立适)

流感嗜血杆菌(Hi)有多种型别,最致病的是B型。目前的流感嗜血杆菌疫苗全部针对B型Hi,常简称为HiB疫苗。HiB严重危害婴幼儿健康,HiB疫苗是世界卫生组织最推荐接种的疫苗之一。

贺新立适2004年获批,当年还一口气批准了另两个进口HiB疫苗,分别是巴斯德的安儿宝以及默沙东的普泽欣,2010年诺华的维可思获批,至此中国一共有过4款进口HiB疫苗。国产HiB疫苗于2003年问世,是来自兰州生物的呵儿贝,目前一共有5家国产HiB疫苗供应商。

HiB疫苗的原理都是将流感嗜血杆菌的多糖与载体蛋白结合,做成结合疫苗。多糖都是一样的,但载体蛋白有不同技术路线,导致性能上略有差异,但也没有形成谁碾压谁的优势。

四款进口HiB疫苗,载体蛋白不尽相同。贺新立适和安儿宝采用破伤风类毒素蛋白,普泽欣采用B群脑膜炎球菌外膜蛋白,维可思采用白喉类毒素变异体蛋白。国产HiB疫苗则全部为破伤风类毒素蛋白。

中国由于对HiB疾病的认识不足,最初专业人员对HiB疫苗的接受度不高。后来,重新认识HiB疾病对中国婴幼儿的危害后,疾控系统和接种医生对HiB疫苗的推荐度大大提高,从此HiB疫苗接种走上了正轨。

陶医生估计大约有1/3的中国婴幼儿按推荐程序接种了HiB疫苗。由于国产HiB疫苗竞争激烈,进口疫苗渐成炮灰,目前仅剩巴斯德的安儿宝屹立不倒。

贺新立适最后的批签发记录定格在2013年5月,当月批了11万支,属于批号YHIBC761FA。

贺新立适的消失,我觉得无所谓。

13

默沙东的流感嗜血杆菌疫苗(普泽欣)

普泽欣2004年获批,其采用B群脑膜炎球菌外膜蛋白做载体蛋白,有一定的技术优势。

首先是接种剂次少,普泽欣只需接种3剂,比其他载体蛋白HiB疫苗少1剂。

其次是对流脑有额外保护作用,因为其载体蛋白来自导致流脑的脑膜炎球菌。

然而,普泽欣是最短命的,其最后的批签发记录定格在2007年11月,当月批了10万支,属于批号J3968。

默沙东的疫苗产品线很丰富,目前仍是在中国提供最多进口疫苗的企业(2款宫颈癌疫苗、轮病5价疫苗、肺炎23价多糖疫苗、甲肝疫苗)。

按理,默沙东推广一款疫苗的边际成本不高,有一定技术优势的普泽欣更不应该在获批3年后就退出市场。为何公司做出了这样的决定,陶医生不太明白,我猜可能是其载体技术复杂,产能不够,还是要优先保供外国市场。

普泽欣的消失,我觉得有点可惜。

14

诺华的流感嗜血杆菌疫苗(维可思)

维可思2010年获批,其采用白喉类毒素变异体蛋白(CRM197蛋白)做载体,是目前比较主流的载体蛋白,也是辉瑞拳头产品肺炎结合疫苗的载体蛋白。

辉瑞在其肺炎结合疫苗上给CRM197蛋白申请了专利,限制了其他企业在肺炎结合疫苗上使用这种载体蛋白。韩国LG公司曾经想这么做,但被辉瑞用专利大棒阻击了。默沙东、史克、沃森生物和民海生物的肺炎结合疫苗都没有使用CRM197蛋白,但印度血清所和默沙东的肺炎结合疫苗使用这种蛋白,可能是付了一大笔专利费吧。

陶医生认为,CRM197蛋白作为载体具有某些技术优势,但在实际的保护效果和安全性上与其他载体蛋白没有显示出实质性差异,所以也不必深以为然之。

维可思最后的批签发记录定格在2016年1月,当月批了3个批号共42万支。

维可思的消失,我觉得有点可惜。因为我希望不同的载体蛋白路线可以互相PK,最终优胜劣汰。

15

史克的两个白百破疫苗(英芬立适,博施立适)

英芬立适(≥2月龄适用)

博施立适(6~12岁适用)

白百破疫苗预防白喉、百日咳和破伤风三种疾病。其中,白喉成分有儿童和成人两种剂量,百日咳成分有多种工艺和剂量,两者排列组合导致白百破疫苗有众多版本。

史克的英芬立适(2005年获批)和博施立适(2009年获批),就是白喉与百日咳全不相同的版本,具体如下:

一个很有意思的现象就是,用于婴幼儿的英芬立适,其白喉剂量是用于博施立适(儿童青少年)的15倍,百日咳的三个组分剂量,也是英芬立适是博施立适的3倍左右。

也就是说,史克白百破疫苗的婴幼儿版本剂量大大高于儿童青少年版本,这是一个很反常的现象。通常情况下,药物都是儿童剂量小,成人剂量大,绝大多数区分儿童与成人剂型的疫苗也是如此,但白百破疫苗确实是一个特例。

在化学药领域,我不知道是否存在婴幼儿剂量大,成人剂量反而小的案例,但作为生物药的白百破疫苗,其反常现象可以用免疫学原理去解释——在最初的疫苗刺激过免疫系统后,后续疫苗只需要用较小的剂量,就能刺激免疫系统产生强烈的应答。

当然,很多疫苗不以年龄区分剂量,因为生产不同剂量的版本,会带来管理上的麻烦,如果成本和安全性差不多,那就统一剂量得了。这情况在流感疫苗领域正在发生,以前流感疫苗区分儿童/成人剂量(0.25/0.5毫升),后来研究发现儿童接种成人剂量也很安全,所以很多国外的流感疫苗已经取消了儿童剂量,中国流感疫苗企业也正在这样做。

导致白百破疫苗独树一帜的原因,主要是不良反应,其次可能是成本。

如果大年龄组接种婴幼儿组剂量的白喉疫苗,那么局部反应和发热反应会偏高,所以才选择了1/15婴幼儿剂量作为大年龄组剂量(陶医生更愿意看到统一剂量的版本,为此可以接受不良反应率的差异)。

其次,百日咳疫苗的剂量虽然不影响安全性,但其各组分的提纯成本高,大年龄组剂量是婴幼儿剂量的1/3,这应该是出于降低成本考虑。

我国的白百破疫苗,目前还没有供儿童青少年或成人接种的版本,对于我国的百日咳预防影响很大。同时,我国白百破疫苗里的百日咳为共纯化工艺,和史克或巴斯德的组分工艺有区别,优点是非常便宜。百日咳共纯化疫苗与组分疫苗,两者孰优孰劣还没有定论,从科学原理上来说应该是组分工艺更好些,但还缺乏直接比较的证据。

英芬立适最后的批签发记录定格在2010年7月,当月批了19万支,属于批号YC14B115EA。

博施立适最后的批签发记录定格在2010年11月,当月批了两个批号共35万支。博施立适在中国昙花一现,只有2010年有批签发,4月批了不到5000支,5月批了近10万支。

英芬立适和博施立适的消失,我觉得有点可惜。毕竟我国还没有国产的百日咳组分疫苗,也没有供≥6岁人群接种的白百破疫苗,给公众多一些技术路线选择总是好的。

16

巴斯德的流脑疫苗(美宁安A+C)

美宁安A+C于2007年获批,是一种流脑AC多糖疫苗,但生不逢时,碰上了扩大国家免疫规划。

中国于2007年实施扩大国家免疫规划(实际2008年起执行),将流脑A群多糖疫苗和AC多糖疫苗纳入儿童免费疫苗范围。在此之前,中国多数地区自费接种流脑疫苗,上海、山东免费接种流脑A群多糖疫苗,但AC多糖疫苗自费接种。

在扩大国家免疫规划之后,市场上已经有两款国产流脑AC多糖疫苗,来自兰州生物和浙江天元,免费疫苗全部来自这两家,价格战非常惨烈。

在技术上,美宁安A+C与国产AC多糖疫苗没有差异,只是预充剂型略减少了皮肉痛,这个小优势不足以让家长放弃免费疫苗。另外,流脑AC多糖疫苗的接种程序安排在3岁和6岁,这时孩子已经大了,家长对孩子打疫苗也没有孩子2岁以内那么上心,基本属于有啥就打啥,不折腾。

美宁安A+C最后的批签发记录定格在2012年10月,当月批了10个批号共71万支。

美宁安A+C的消失,我乐见。因为其与国产疫苗在技术上平起平坐,仅凭预充注射器包装就想让家长掏钱,有点说不过去。

17

史克的四联疫苗(英芬四联)

英芬四联是白百破疫苗与流感嗜血杆菌疫苗的联合疫苗,于2010年获批,是中国市场上首个四联疫苗。

目前唯一的五联疫苗是来自巴斯德的潘太欣,也获批于2010年,但实际的批签发比英芬四联晚了一年。

首个国产四联疫苗,也是目前唯一的国产四联疫苗,来自北京民海,获批于2012年。

英芬四联最后的批签发记录定格在2010年10月,当月批了14万支,属于批号Y14CA003AA。英芬四联在中国也是昙花一现(像博施立适一样),只有2010年有过批签发,8月还批了2个批号26万支。

英芬四联里的白百破疫苗是组分疫苗,与国产共纯化白百破疫苗不同,可以差异化竞争。但是,由于巴斯德的潘太欣也同期获批,可能史克认为英芬四联PK不过潘太欣,所以无心恋战,刚上场就退场了。这是陶医生的推测,如果有其他原因(比如药典或产能),可以在评论区告诉我。

英芬四联的消失,我觉得可惜。此句删→因为其与国产疫苗在技术上平起平坐,仅凭预充注射器包装就想让家长掏钱,有点说不过去。

18

史克的流感疫苗(福禄立适)

福禄立适儿童剂型(0.25mL)

福禄立适成人剂型(0.5mL)

福禄立适于2005年获批,是一种鸡胚培养的流感裂解疫苗。

当时,所有国产流感疫苗都是这个技术路线,很成熟,但也没啥亮点。福禄立适入中国比较早,且直接用预充注射器包装,在当时比较稀缺高端,有一定的号召力,但随着不断有新的国产流感疫苗加入竞争,

福禄立适最后的批签发记录定格在2014年10月,当月批了两个批号68万支成人剂型疫苗和一个批号62万支儿童剂型疫苗(批号为YFLUA855AA)。

福禄立适的消失,我觉得无所谓。

19

博尔纳的流感疫苗(因福舒)

英文里有Virosomal(类病毒体),但中文里没有体现

因福舒于2006年获批,是一种鸡胚培养的流感亚单位疫苗。

当时,流感疫苗的主流技术是裂解疫苗。亚单位疫苗一般是在裂解疫苗的基础上,把疫苗成分打得更碎。优点是不良反应更少,但效果可能也不如裂解疫苗。所以,裂解疫苗与亚单位疫苗孰优孰劣,并不容易定论。

然而,因福舒是一种另类亚单位疫苗,采用了一种叫做类病毒体的佐剂技术,将疫苗成分插入到磷脂脂质小体构成的小球体膜上,能明显增强疫苗的免疫效果。所以,因福舒只说自己是亚单位疫苗,没有强调类病毒体佐剂,泯然于众流感疫苗,有点明珠投暗了。

福禄立适最后的批签发记录定格在2009年8月,当月批了三个批号40万支。

因福舒的消失,我觉得可惜,就算放到现在,类病毒体佐剂技术在中国仍然是领先的。

20

诺华的流感疫苗(爱阁力保,复立达)

爱阁力保(当时属于凯龙,后被诺华收购)

复立达(MF59佐剂亚单位疫苗)

爱阁力保和复立达分别于2003年和2007年获批,前者是中国第一个流感亚单位疫苗,后者是中国第一个针对老年人的佐剂流感亚单位疫苗。

爱阁力保只是传统的亚单位疫苗,之前介绍过了,和主流裂解疫苗不相伯仲。复立达针对≥60岁人群,因为老年人免疫应答水平低,所以需要更强的佐剂刺激。

复立达实际是细分了流感疫苗市场,然而中国整体的流感疫苗接种率太低,老年人的接种意愿更低,所以复立达最终失败了。就算是现在,中国的流感疫苗接种率也没有超过5%,复立达放到现在也难言成功。

在美国,复立达是美国疾控中心推荐给老年人接种的两种流感疫苗之一,另外一种是高剂量流感疫苗,包括4倍常规剂量的裂解疫苗和3倍常规剂量的重组蛋白疫苗(https://t.cn/A6N7Syqt)。

爱阁力保和复立达最后的批签发记录分别定格在2011年10月和2010年9月,爱阁力保当月批了三个批号36万支,复立达当月批了不到7万支,属于批号104903。

爱阁力保的消失,我觉得无所谓;复立达的消失,我觉得可惜。

21

雅培的流感疫苗(英伏可)

英伏可(当时属于苏威,后被雅培收购)

英伏可单盒体积仅72毫升,预充疫苗里最紧凑

英伏可于2008年获批,也是一款流感亚单位疫苗。

这是第三款进口亚单位疫苗了,技术上没啥亮点,但包装值得一提。

2008年是中国实施扩大免疫规划(扩免)的第一年,很多疫苗纳入免费后,接种门诊的冰箱尚未扩容,面临疫苗太多放不下的窘境。

陶医生做的中国疫苗产品数据库,在测算中国冷链设备在扩免后需要扩大多少容积时起到了关键性作用,因为我对疫苗最小包装盒的长宽高做了测量记录。中国疾控中心根据我的数据库,并结合实际抽样测量,最终确定扩免后中国的冷链设备需要扩容2.8倍。

预充注射器疫苗(预充疫苗),虽然操作方便,对儿童更友好,但单盒体积却很难缩小,太过占用冰箱空间,所以接种医生对其又爱又恨。

英伏可作为预充疫苗,单盒体积做到了72毫升(最小包装盒的长宽高是14.8×2.7×1.8),紧凑程度是前无古人后无来者,堪称冰箱最友好型预充疫苗,在疫苗史上值得留一笔。

通常,预充疫苗单盒体积都在100毫升以上,华兰的流感3价预充疫苗体积一度达到140毫升,后来经过改进,目前华兰的流感4价预充疫苗为98毫升,对冰箱就友好多了。

华兰流感4价疫苗预充版单盒12×4.1×2,仅98毫升

英伏可最后的批签发记录分别定格在2012年10月,当月批了近20万支,属于批号A08。

英伏可的消失,我觉得无所谓。

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辉瑞的肺炎疫苗(沛儿)

沛儿(当时属于惠氏,后被辉瑞收购)

沛儿于2008年获批,是中国第一款肺炎结合疫苗。

肺炎球菌有超过90个型别,不同型别的致病力不同。沛儿能够预防最致病的7个型别,大约覆盖所有致病型别的70%以上。其升级产品沛儿13预防最致病的13个型别,覆盖80%以上。目前还有覆盖15个和20个型别的肺炎结合疫苗,虽然覆盖了更多型别,但在覆盖百分比上提升很有限。

沛儿是一款传奇疫苗,是第一个年销售额超过10亿美元的单品疫苗。2008年沛儿的全球销售额达到28亿美元,2010年达到37亿美元,其升级产品沛儿13在2021年的销售额更是达到了53亿美元。

沛儿能达成这样的成就,一是因为预防婴幼儿肺炎球菌感染是全球公认的最高优先级需求,被世界卫生组织最优先推荐,很多国家将其纳入政府采购给婴幼儿免费接种;二是使用了多糖结合工艺,成本高,但效果远远优于多糖工艺。

如此成功的沛儿,为何会退市呢?

中国对进口药品实行五年再注册制度,进口药品注册证需要五年续期一次。有效期届满,需要继续生产或者进口的,应当在有效期届满前6个月申请再注册。

2015年4月,辉瑞宣布因注册证过期停止供应沛儿,该新闻一度引发轰动,也让很多家长陷入了抢苗的焦虑。

综合当时的各种情况,陶医生认为辉瑞肯定是提交了沛儿的再注册申请,但中国药监部门没有批准。没有批准的原因,主要应该是辉瑞的沛儿13也已经提出上市申请正在流程中,如果批准了沛儿再注册,将来很可能沛儿和沛儿13同时在中国使用,造成一定程度的混乱。

也有人认为,中国药监部门没有批准沛儿的再注册,是为了给国产肺炎结合疫苗争取时间。实际情况是,首个国产肺炎13价结合疫苗(云南沃森的沃安欣)于2019年12月获批,第二个(北京民海的维民菲宝)于2021年9月获批。以我对疫苗行业的理解,我不认为中国药监部门是为了国产疫苗优先而故意不给沛儿再注册。

沛儿最后的批签发记录定格在2014年1月,当月一口气批了7个批号120万支,其中75万支的有效期至2017年5月底。沛儿13于2016年底获批,2017年3月批签发了3个批号15万支。自此,辉瑞的肺炎结合疫苗在断档一段时间后重新供应中国。

这样看来,沛儿与沛儿13的批签发间隔为3年,但最晚一批沛儿的有效期能接续上沛儿13。无奈,沛儿的市场需求很大,实际2014年1月批的120万支,当年就用得差不多了,2015年下半年就开始缺货了,2016年完全断货,实际断档的时间大约是一年半。

在沛儿断档期间,还发生了一件可以载入中国疫苗史册的事件——我不是药神的疫苗版。

上海美华诊所为了不让疫苗断档,在2015年7月至2016年11月间,通过非官方渠道采购了来自新加坡的11种进口疫苗1.3万余支(数量最多的就是尚未获批的沛儿13),给客户婴幼儿接种,被以销售假药罪查处,美华的创始人郭桥医生被判7年。

当时,我接受健康界记者采访时表示:

《我不是药神》电影,牵动人心的药物是治疗白血病的格列卫。肺炎结合疫苗是站在预防的高度阻击疾病,其境界应高于保命用的格列卫。

美华购买的新加坡肺炎13价结合疫苗本质上并非“假药”,如果一刀切地将海外正规药以假药来论处并不合理,使用“走私药品”这个概念更加准确,加倍罚款才是对相关人员和机构合理的惩处方式。

最终,美华案二审,郭桥医生改判2年,庭审后一周内释放。详见我写的:守得云开见月明:我不是药神疫苗版,重审改判了!没想到,沛儿的断货,还引出了这么一件唏嘘事!

沛儿的断货,我觉得有点可惜;沛儿的消失,我觉得无所谓。

截至目前,所有退出中国市场的进口疫苗们介绍完毕,应该没有漏网之鱼。

这段历史,也是国产疫苗做大做强的历史。作为一个中国人,陶医生优先支持国产疫苗,对于填补中国空白的进口疫苗,也非常欢迎。

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