分子对接（macromolecular docking）是分子模拟的重要方法之一，是一种计算机模拟，其本质是两个或多个分子之间的识别过程，其过程涉及分子之间的空间形状互补和能量匹配。在分子模型学领域，如果两个分子可以形成稳定复合物，分子对接可以预测它们的结合方式，并根据结合方式利用评分函数来判断分子结合力强弱。分子对接方法在药物设计，材料设计等领域有广泛的应用。

简而言之，分子对接主要做 2 个方面的预测：分子结合模式及其结合力强弱。

一般结合模式中有较多氢键、π-π 堆积，疏水作用等相互作用方式的时候表明结合模式是比较好的；比较直观地可以参考评分值，但如果分子结构较小，可能会导致分值偏低。

结合自由能即吉布斯自由能 ΔG=-RTlnK，当结合自由能的值为负值时说明体系是稳定的。可理解为等温等压条件下，受体与配体结合之后，体系更为稳定，所以由体系能量高的状态到体系能量低的结合状态是对外做功。

（1）刚性对接：刚性对接指在对接的过程中，研究体系的构象不发生变化。适用于比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质、蛋白质和核酸之间的相互作用，该方法主要考虑的是构象之间的契合程度，计算及原理都相对简单。

（2）半柔性对接：半柔性对接是指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对接过程中，小分子的构象可以在一定范围内变化的，但大分子则是刚性的。

（3）柔性对接：柔性对接指在对接过程中，研究体系的构象基本上是可以自由变化的。该方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接在提高了对接准确性的同时也需要耗费较长的计算时间。

大分子指相对分子质量在5000以上，甚至超过百万的生物学物质，如蛋白质、核酸，多糖等。

凡分子量小于500的分子称之为小分子。从生物角度上说，小分子就是具有生物活性的小肽、寡肽、寡糖、寡核苷酸、维生素、矿物质，植物次生代谢产物及其降解产物如苷元、黄胴元、甙元，生物碱等。

（1）结构已知——可从 Uniprot 数据库下载 https://www.uniprot.org/

①应综合分辨率及氨基酸长度选择进行对接的结构；

②选择对接口袋区域没有残基或者侧链缺失的结构；

③如果蛋白结合位点已知，并且数据库有小分子与蛋白复合的结构，最好选择它。

也可选择 PDB 数据库下载结构 https://www.rcsb.org/

可以从页面里面看见蛋白结构的基本信息，比如方法，物种以及被解析的时间等。经过排序后，可看到排在前面的结构 Resolution 分辨率都挺高的。

（2）结构未知——构建三维结构（同源建模、折叠识别、从头预测）这 3 个概念介绍可参考这篇文章：蛋白质三级结构预测的主要方法及数据库

（3）前处理

加氢原子，因为 X 射线衍射解析出来的结构没有氢原子；

加电荷，纠正化学键；

若对接口袋区域有原子/侧链/ loop 缺失则需要修复；

如结合位点的某个氨基酸残基有两个构象，那么对接之前需要确定使用哪个构象；

删掉结合位点附近的溶剂分子，包括水分子和金属分子。溶剂水/金属分子还是保守水/金属分子？保守分子参与配体与蛋白相互作用，因此对接时要保留它们。结合位点水分子的稳定性可以基于多晶体结构的分析来确定，或者使用明确的溶剂进行模拟确定。