摘 要/Abstract/

槟榔“有毒”，此认知主要源于食用槟榔致癌报道。且现代研究确认槟榔中含毒性成分，毒性因果关系得到揭示。药用槟榔同样存在有毒的生物碱与鞣质，但历代医家均认为药用槟榔“无毒”，临床用药不良反应鲜见。仅凭单体化学成分研究似乎无法准确判断药用槟榔是否有害。针对现今单体成分毒理数据与临床用药认知出现的矛盾，本文通过综述槟榔相关毒性研究，结合近年来有毒中药的研究思路，从化学成分出发，逐步推论至复方，以期探究造成毒性研究差异的深层原因，并为药用槟榔毒性评价提供理论依据。

The recognition on the "toxicity" of Semen Arecae is mainly attributed to the reports on carcinogenesis of edible Semen Arecae. The identification of toxic components in Semen Arecae by modern studies reveals their causal relationship between toxicity. Toxic alkaloids and tannins also exist. In contrast, all the doctors in the past had the notion that Semen Arecae was "non-toxic" for medicinal use, and its adverse reactions were rare. However, monomer composition studies alone cannot accurately determine whether Semen Arecae is harmful for medicinal purposes. Targeting the contradiction between its toxicology data of monomer composition studies and medicinal knowledge, this article reviews the toxicity studies of Semen Arecae,combined with the research ideas in the toxic studies of Chinese materia medicain recent years. It starts from the chemical composition studies of Semen Arecae first, and then infer the toxicity of its compound preion step by step. Hoping to explore the root cause of the differences between toxicity studies, and provide theoretical basis for the toxicity assessment of Semen Arecae for medicinal purpose.

关 键 词/Key words/

单体成分；中药毒性；槟榔复方；临床安全

monomer composition; toxicity of Chinese materia medica; compound preions of Semen Arecae; clinical Safety

基金项目

中药毒性历来为人们所关注，我国现存最早的药物学专著《神农本草经》，共收载药物365种，并根据药物的功用与毒性，分为上、中、下三品 [1] 。广义的“毒”是指一切药物的偏性、烈性总称，而狭义的“毒”即现今的药物毒性 [2] 。古今对中药毒性的认知存在出入，是因为古代医者对传统中药毒性的认知一般来源于临床应用，以临床观察到的生理现象为依据。而现代医学对中药毒性的认知还包括其单体成分的毒理数据，认为中药某些单体物质的活性在一定程度上能够代表或反映中药个体的作用[3] 。但将单体成分毒性完全视作中药毒性的认知有所偏颇。根据中医辨证，临床实际用药时会对应证候调整，较为灵活。中药材根据药用部位的不同还会有所区分，因此同一来源的中药在功效上也会存在差异。炮制、配伍、加工过程中药物有效成分的种类及其含量也会有所不同，进而表现出药效、毒性关系上的差异。由于中药及其复方是个巨大的活性成分聚集体，若从单体成分角度思考单味中药和复方整体的毒性问题，可能会以偏概全，引起公众的过度关注，甚至恐慌。中药及其复方与中药单体成分之间的毒性之争已成为当今国内外学者研究的热点，一系列基于物质基础、生物拮抗等不同角度进行的中药毒-效分析，为解释中药复方毒-效机制提供了新的方向。

槟榔有药用与食用之分（表1）。在《中国药典》2020年版中收录的槟榔类中药有槟榔与大腹皮（大腹毛）。一般所述的药用槟榔是指来源于棕榈科植物槟榔 Areca catechu L.的干燥成熟种子；大腹皮与大腹毛是棕榈科植物槟榔 Areca catechu L.的干燥果皮。而食用槟榔多为取用整个槟榔果实，加入辅料加工所得 [4] 。

现今研究表明[7] ，咀嚼食用槟榔与口腔癌的发生具有相关性。2003年8月7日，国际癌症研究机构（IARC）正式认定槟榔为一级致癌物[8] 。与此同时，药用槟榔在临床上应用广泛，却鲜有导致不良反应的报道[9] 。槟榔入药，多经除去杂质，浸泡，润透，切薄片，阴干；又有炮制为炒槟榔、焦槟榔以缓和药效的用法，可与木香等药配伍以增强行气导滞之功[6] 。炮制过程中，槟榔的活性成分是否会发生“量”与“质”的变化？又是否会受到配伍的影响？该如何评价槟榔的安全性？笔者在此以“有毒中药”槟榔为例，讨论中药单体成分毒性与临床使用时真实世界毒性表现之间的联系，为进一步认知中药毒性奠定理论基础。

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槟榔的化学成分及其毒性

单体成分群是中药“功效与毒性”的物质基础，与中药临床效应息息相关。在充分认知活性成分的基础上，国内外学者为中药设立指标，以化学物质基础量化之，阐明中药毒-效关系。

1.1 槟榔的化学成分

实验研究发现 [9] ，槟榔中主要化学成分为鞣质、生物碱、脂肪酸、氨基酸，另外还有多糖、槟榔红色素及皂苷等成分。槟榔饮片含鞣质约15%，生物碱0.3%~0.6%。生物碱主要为槟榔碱，其次为槟榔次碱、去甲基槟榔次碱、去甲基槟榔碱、槟榔副碱、高槟榔碱、异去甲基槟榔次碱等。其中，槟榔碱是主要活性和毒性物质，且部分生物碱与鞣质结合存在。

另有文献说明 [10] ，在大腹皮中，所含生物碱以槟榔次碱为主，几乎不含槟榔碱。Srimany A等 [11] 研究发现，随着槟榔果实逐渐趋于成熟，种皮中4种生物碱（槟榔碱，槟榔次碱，去甲基槟榔碱，去甲基槟榔次碱）总量逐渐减少。刘蕊 [12] 亦指出，槟榔碱的含量会因花果的逐渐成熟而发生变化；成熟槟榔果皮中槟榔碱含量最低，成熟种子中槟榔碱含量较多，槟榔花中槟榔碱含量较少，解释了大腹皮所含生物碱以槟榔次碱为主的可能原因。

1.2 槟榔的化学成分毒性

上述可知，即使是来自同一种植物的槟榔果实，因采摘的时间与使用部位不同，所含的化学物质存在差异。在槟榔所含的各类化学成分的研究中，槟榔碱、槟榔次碱与槟榔鞣质得到较多的关注。以下侧重介绍单体成分的毒理研究成果，从分子层面剖析槟榔毒性。

1.2.1 槟榔碱

槟榔碱具有致癌性[13] 、遗传毒性[14] 、生殖毒性[15] 、神经毒性[16] 、肝毒性[17] 、肾毒性[18] 以及耳毒性[19] 等。其中，以致癌性最引关注[13] 。以槟榔碱为主的生物碱会通过促进成纤维细胞生成、损害DNA、抑制细胞周期、激活转录蛋白等途径诱发癌变[20] 。受食用槟榔危害的报道影响，国内外学者对槟榔口腔细胞毒性的研究较多。有研究表明[21-22] ，高剂量的槟榔碱会抑制内皮细胞增殖，且在碱性环境中，槟榔碱能够增加活性氧（ROS）含量，通过系列通路，启动内皮细胞-间质细胞转化，并诱导口腔黏膜下纤维化（OSF）。此外，槟榔碱可以诱导口腔黏膜角质形成细胞的凋亡，以及胶原蛋白在口腔黏膜下层组织沉积，进而诱发口腔病变甚至口腔癌[15] 。在碱性条件下，槟榔碱易与鞣质解离，快速被人体吸收[23] 。同时，在碱性环境中，槟榔碱与槟榔红素可发生水解反应，产生亚硝基胺类致癌因子[4] 。有研究表明[24] ，槟榔碱口服给药比口腔给药产生的毒性更大，细胞DNA的损伤及细胞周期的延迟与槟榔碱接触时间呈一定的线性相关。总的来说，槟榔碱在细胞层面的毒性呈剂量依赖性，对肝、肾等实质器官的损伤则是慢性积累的过程[17-18] 。槟榔碱既是毒性成分，也是槟榔的主要活性成分，是槟榔物质基础研究的重点。

1.2.2 槟榔次碱

槟榔碱在碱性条件下容易水解成为槟榔次碱。槟榔碱在体内代谢时，往往会先水解成为槟榔次碱[25] 。有研究报道[26] ，槟榔次碱具有一定的药理毒理作用，对小鼠自主活动和探究行为会产生影响；槟榔次碱本身可能无法通过血脑屏障，对中枢神经的作用可能是通过 γ -氨基丁酸（GAGB）以外的递质系统实现的。Harvey W等 [27] 研究发现，在体外培养体系中，槟榔次碱有显著刺激成纤维细胞合成胶原蛋白的作用，呈剂量依赖性，且槟榔次碱对成纤维细胞刺激性大于槟榔碱。Panigrahi GB等[28] 将槟榔次碱以不同剂量喂给小鼠，发现其对姐妹染色单体互换频率的毒性呈剂量依赖性，且姐妹染色单体互换频率的变化与给药时间无关。另外，在碱性条件及有Cu 2+ 存在的环境中，槟榔次碱能损伤DNA [29] 。大剂量的槟榔次碱还具有致肿瘤协同作用。Lin LM等人[30] 以高浓度的槟榔次碱（3000μg/ml）涂抹仓鼠颊袋，发现并未见肿瘤生长，仅能观察到角化过度和炎症。而在经过9，10-二甲基-1，2-苯并蒽（DMBA）预处理4周与8周后，分别涂抹400μl/ml与900μl/ml浓度的槟榔次碱，肿瘤发生率为100%。在大鼠腹腔注射实验中，槟榔次碱的半数致死量（LC50）远高于槟榔碱。大鼠被给予槟榔次碱后并没有立即出现拟副交感神经作用，相较于槟榔碱，表现出较弱的急性毒性 [31] 。有学者由此解释槟榔碱损失、转化为槟榔次碱出现毒性减弱的原因 [32] 。综上所述，槟榔次碱存在相关毒性报道，主要表现为对细胞的诱变毒性，但现今普遍认为槟榔次碱的综合毒副作用弱于槟榔碱，并非槟榔有毒成分关注的重点；槟榔次碱毒-效关系缺乏较为全面的研究，尚存争议，还有待揭示。

1.2.3 槟榔鞣质

林青华等[33] 研究发现，槟榔的总生物碱对斑马鱼的LC 50 为136.14μg/ml，而总鞣质对斑马鱼的LC 50 为21.52μg/ml，表明槟榔中总鞣质类成分的急性毒性大于总生物碱，槟榔鞣质具有毒副作用。此外，口腔黏膜下纤维化可能与成纤维细胞、胶原蛋白增多有关，而槟榔中的鞣质成分（如儿茶酚等）又能使胶原蛋白稳定，槟榔鞣质可能协同生物碱诱导口腔黏膜下纤维化，进而导致口腔癌的发生 [26] 。

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槟榔的药用和毒性

2.1 槟榔的药用

现代药理学追求将中药活性成分群的作用与临床功效相联系。以槟榔为例，其成分远不只上文列举的生物碱与鞣质。各类成分形成了复杂的网络关系。基于中药的靶点网络解析机体整体效应已有较深入的研究，这源于对中医药悠久的临床应用功效的认知。因此，要掌握单味中药的临床功效，需从中医典籍中得到指导，从临床医案中寻找经验，于中药的毒性研究也是同理。槟榔作为“四大南药”之首，自西汉时期就有关于它的记载[34] ，在中医药典籍记载中，槟榔的药用部位、应用剂量、适宜人群等逐渐形成了成文限制，用来保证疗效与避免不良反应。

2.1.1 槟榔

槟榔为棕榈科植物槟榔 Areca catechu L.的干燥成熟种子（图1）。又名槟榔子、大腹子、宾门等，味苦、辛，性温，归胃、大肠经。具有杀虫，消积，行气，利水，截疟等功效。临床常用于虫积腹痛，积滞泻痢，里急后重，水肿脚气，疟疾等。脾虚便溏者不宜用。用于治疗绦虫症时，多为单用，如《备急千金要方》单用本品为末服。《中国药典》2020年版规定槟榔的用量为3~10g；用于驱绦虫、姜片虫时用量为30~60g。

A. 槟榔饮片　B. 大腹皮　C. 大腹毛

图1　槟榔药用形式

2.1.2 大腹皮与大腹毛

大腹皮与大腹毛均为棕榈科植物槟榔 Areca catechu L.的干燥果皮（图1）。冬季至次春采收未成熟的果实，煮后干燥，纵剖两瓣，剥取果皮，习称“大腹皮”；春末至秋初采收成熟果实，煮后干燥，剥取果皮，打松，晒干，习称“大腹毛”。大腹皮气微，味微涩。大腹毛气微，味淡。归脾、胃、大肠、小肠经。具有行气宽中，行水消肿的功效。用于湿阻气滞，脘腹胀闷，大便不爽，水肿胀满，脚气浮肿，小便不利。气虚体弱者慎用。用量一般为5~10g。

2.2 槟榔的毒性

槟榔在我国入药历史悠久，一般认为无毒或小毒，如《千金翼方》中载“槟榔味辛温，无毒。主消谷逐水，除痰癖，杀三虫伏尸，疗寸白，生南海”。

古籍中仅提到多用槟榔有耗气、发热的不良反应，《本草蒙筌》记载“槟榔，久服则损真气，多服则泻至高之气，较诸枳壳、青皮，此尤甚也”；《本草汇言》又云“（槟榔）多用大伤元气”。使用禁忌为气虚体弱者不宜用，如《玉楸药解》记载“若气虚作满，则损正益邪，不能奏效矣”。

侯文珍等[35] 查阅36部本草文献，仅《本草便读》提到“宣胸腹之邪氛，行脾达胃，散肺肠之气滞，逐水宽中，辛苦而温，轻疏有毒”的明确有毒记载。

Lin Q等[36] 将槟榔水提取液以每日75mg/kg给药大鼠，在此剂量下是安全的。而长期、高剂量口服的条件下，槟榔的水提取物表现出毒性。有研究表明[37] ，槟榔水提取液可引起肝细胞超微结构的改变与破坏。

药用槟榔与食用槟榔所含化学成分种类相似，但是药用槟榔引起的临床不良反应较少[9] ，常见为恶心呕吐（20%~30%）、腹痛、头昏与心慌，冷服可减少呕吐，很少出现消化性溃疡并发呕血 [38] ，这与单体槟榔碱的毒性研究报道大相径庭。由此推测，中医临床除了对单味药适应证的准确界定以及用量、适宜人群的把握，可能还会存在有效的减毒途径。例如，入药的炮制、配伍环节是否影响了槟榔中成分的毒性表现？在加工过程中，是否也达到了“减毒”的目的？

2.3 槟榔的减毒机制

临床使用中药，大多从炮制、配伍这两方面入手以减毒。现代研究亦希望全过程分析以真实描绘中药活性成分的动态变化。从微观上的有毒物质基础出发，在宏观上结合炮制、配伍中药理论，进而关联单体成分-单味中药-中药药对-中药复方的毒性变化，以期科学量化、评价中药或复方的安全性。

2.3.1 炮制减毒

炮制是降低中药毒性成分含量的常用方法之一，有水制、火制、先煎、后煎、去滓、成丸、制霜、蜜煎等方法。槟榔经除去杂质，浸泡，润透，切薄片，阴干，得槟榔饮片。质坚硬，不易破碎，切面可见棕色种皮与白色胚乳相间的大理石样花纹。气微，味涩、微苦。取槟榔片清炒至焦黄色，即得焦槟榔[5] 。

2.3.1.1 水浸与水煎对槟榔毒性的影响

槟榔质硬，常以“浸透切片”。而槟榔碱易溶于水，“水浸”易使槟榔碱流失。古桂花等[39] 通过HPLC同时测定槟榔中多个生物碱的含量，发现槟榔药材中的生物碱随煎煮时间的延长而降低，且煎煮比烘烤对其影响更大。煮沸30分钟后生物碱损失率高达80%。且槟榔碱与槟榔次碱具有挥发性，槟榔碱不稳定，易随水蒸气挥发[40] 。同时，在槟榔饮片中生物碱与鞣质结合存在，会影响生物碱的水溶性。有报道发现[41] ，槟榔生品水煎液的槟榔碱含量比炒制品低，这也可能与槟榔碱和槟榔鞣质结合有关。

2.3.1.2 炒制对槟榔毒性的影响

“槟榔急治生用，缓治略炒。”现代临床应用认为槟榔经炒制可缓和药效，减少不良反应[42] 。结合近年来药理研究数据[41-44] ，得到槟榔炮制程度与物质含量变化关系（表2）。

大多研究证明槟榔中生物碱和鞣质的含量随着炮制程度的加深而逐渐降低，照应了槟榔急性毒性大小顺序：槟榔生品>槟榔炒焦>槟榔炒炭[44] 。炮制还催生了新化合物的生成。何晓燕[41] 通过实验判断炮制后的槟榔内存在除槟榔碱以外的其他促胃肠运动物质成分。彭伟[42] 研究发现槟榔在炒制过程中出现了新产物（DDMP、5-HMF、Maltol），并认为槟榔炒焦后出现药理活性的改变与美拉德反应产物的生成相关。从毒性物质含量的角度分析，彭伟 [42] 认为控制槟榔碱的含量有利于提高焦槟榔的安全性。由此可见，炮制过程已然促使槟榔内部活性成分群的构成发生了变化，其毒-效表现也必然会出现差异。

2.3.2 配伍减毒

配伍减毒，是中医临床常用的中药减毒方法。例如，生姜杀半夏、甘草解附子毒等。结合“七情”规律的中药配伍，是实现减毒增效的关键。从中药配伍角度考虑，槟榔有与芍药、当归配伍缓和药效的说法，能减轻对机体的不良反应，并起到“助攻”之效。槟榔却不宜与陈皮同用，“与槟榔同食，头旋恶”[35] 。

探究复方配伍时，药对是化繁为简的切入口。中药药对是存在于两种单味中药之间常用的简单配伍形式，虽不同于方剂，但已经体现出中药配伍的内涵，是单味中药到复方转变的一种较为简单而有效的方式。《中药药对大全》[6] 记载的槟榔常用药对（表3），对我们研究配伍时槟榔的毒性表现差异有指导意义。

然而目前结合单体成分变化，以解释槟榔配伍过程中可能出现的减毒效应的研究较少，尚需挖掘。本文综述表明，现今从配伍角度对中药活性物质作用关系的探究可以分为“体外”与“体内”两大部分，这将为槟榔配伍减毒研究提供参考。

2.3.2.1 配伍后活性成分煎煮减毒

结合配伍规律，中药煎煮过程为中药分子提供能量，有较大概率发生化学反应[45] ，配伍的药物于物质基础层面已然不同于单味药的物质组成，中药复方需要作为一个整体评价。现代研究发现[46] ，化学成分之间的相互作用有增溶作用、沉淀反应、化学成分之间的转化与新化合物的形成。常见有中药配伍影响到某味药的溶出状况，如香槟方中槟榔生物碱的煎出量低于槟榔单煎液的煎出量；砂仁、人参、桃仁等中药对槟榔生物碱溶出率影响大，与提取液pH以及有机酸、鞣质类成分与生物碱类成分形成自沉淀有关[47] 。现今为解释中药配伍关系，引入超分子理论，发现配伍成分在体外煎煮过程中形成自组装体[48] ，中药的配比关系、药效变化与物质基础存在的状态皆有联系。在水煎煮过程中有效成分若形成较大物理尺度的分子，在吸收、代谢等方面会受到影响，近年提出的“体外煎煮，体内缓释”学说[49] ，是对该现象的一种理解。例如，甘草的“和诸药，甘缓急”之效就与其强大的络合能力有关[50-51] ，有研究通过HPLC对共煎的甘草酸与乌头碱物质变化进行分析，判断甘草酸与乌头碱能够成盐，进而实现缓释与促水解效应[52] 。甘草-附子[53] 、甘草-雷公藤配伍[54] 等，也均可认为甘草中的甘草次酸影响到了有毒生物碱在体内的代谢状况而减毒。槟榔碱同为生物碱类成分，其配伍减毒可能与水煎煮过程中形成复合物有一定关系。

这类配伍机制的研究，侧重于探究配伍分子之间发生直接的化学作用。继研究配伍中药的共价化学变化后，中药单体之间的弱键键合关系得到了较多关注。而弱键作用，却是活性物质之间广泛存在的。由此可见，中药各活性成分共同煎煮时并不是各自安于一隅、相互独立；配伍成分之间普遍存在的微观联系，会对中药复方的毒性形成宏观上的影响。

2.3.2.2 配伍后活性成分体内生物拮抗减毒

生物拮抗角度审视中药配伍减毒的机制，是将中药活性物质进入生物体之后发生的变化作为主要研究对象。研究结合代谢组学、蛋白组学、转录组学等，基于生物化学网络关系，梳理中药成分的生理网络表现，以此探明有效成分间的关系。例如，活性成分之间若产生生理对抗作用，提示二者可以相互制衡，能够降低毒性。由此审视中药配伍内涵，能客观阐释中药毒-效机制。有研究表明[55] ，丹参中的丹参酮IIA与丹酚酸A、丹酚酸B能够通过降低NADPH氧化酶活性，抑制成纤维细胞迁移分化与系列信号通路，诱导MMP-9的产生。以拮抗槟榔提取物诱导的口腔黏膜下纤维化，呈现良好的抗纤维化效应。这为从生物拮抗角度探讨槟榔配伍减毒机制提供了思路。

3

讨 论

孙敬昌 [56] 指出：中药毒性的现代研究，需要结合中医理论的指导，并且要界定中药个体的毒性，需要对单味中药毒性有一个指标性的研究。中药与其单体成分的药理毒理作用具有一定的对应关系，如槟榔所含的主要成分槟榔碱，在许多的研究中符合我们对于槟榔“消食逐水、行气杀虫”的认知。但是临床使用时，经过炮制、配伍后的中药槟榔，我们却很少发现有类似单体“槟榔碱”的毒性表现。

分析近年来关于槟榔不良反应的报道，药用槟榔实际发生不良反应的概率很小。故可从中得到一个规律：评价单味中药毒性时，能够将中药所含主要毒性成分作为指标从而实现中药毒性的量化。但是当评价临床复方用药真实世界的毒性时，还需要综合考虑到炮制、配伍等方法所造成的毒性成分含量的变化，以及与其他化学成分之间在机体中相互作用的影响。槟榔在临床使用被视为“无毒”中药，想必与此有关。中医药的毒性认知是一个不断发展的过程，尤其是现代技术手段越发接近穷尽解析中药所含微量甚至痕量毒性物质，但不能脱离中医药理论简单以化学成分毒性评价体系探讨中药乃至复方毒性。

本文以槟榔作为切入点，对中药的毒性问题进行了讨论。单体成分研究是认知中药毒性的“物质基础”，但绝不能从单体成分毒性简单定义中药复方安全性问题，尤其是槟榔这类食品和药品来源相同但实际应用分别呈现出“有”与“无”毒性的特殊商品。中药临床使用过程中普遍发生的分子“转化”与“相互作用”，是单体成分毒性与中药复方毒性存在显著差异的根本原因。

第一作者简介

项嘉伟，北京中医药大学。专业方向：弱键化学与中药复方物质基础及其配伍机制研究

通讯作者简介

王鹏龙，博士，北京中医药大学中药学院，国家药品监督管理局中药监管科学研究院，副教授，硕士生导师。专业方向：弱键化学与中药 复方物质基础及其配伍机制研究

雷海民，博士，北京中医药大学中药学院，国家药品监督管理局中药监管科学研究院，教授，博士生导师。专业方向：中药先导化合物发现与开发

《中国食品药品监管》杂志

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《中国食品药品监管》作为国家药品监督管理局机关刊，创刊于1998年，目前是国家药品监督管理局主管的隶属于中国健康传媒集团的科学性、专业性核心期刊；更是研究和宣传中国食品药品监管政策、建立科学监管理念、提高监管水平、服务我国食药产业健康发展的重要平台。

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