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作者：

刘元

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摘要：

次黄嘌呤核苷酸脱氢酶 IMPDH(Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase)是腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸合成代谢分支点上的酶,也是生物体内鸟嘌呤核苷酸(GTP)从头合成的关键酶.在NAD的参与下,IMPDH催化次黄嘌呤核苷酸(IMP)脱氢生成黄嘌呤核苷酸(XMP),进而合成GTP.当细胞内IMPDH活性受到抑制就会导致细胞内GTP水平下降,阻碍DNA和RNA的合成,从而抑制细胞增殖.目前发现IMPDH2在很多肿瘤细胞或者快速增殖细胞中高表达.IMPDH2不仅促进肿瘤细胞的生长,同时在免疫细胞中也呈现活化状态,是一个很好的抗肿瘤及免疫抑制的药物靶点,其抑制剂mycophenolicacid(MPA)已经在临床上广泛应用.SUMO化修饰(sumoylation)是一种类泛素化的翻译后修饰,它通过共价结合将SUMO分子连接到底物蛋白,进而改变底物蛋白的空间构象,性质及生物学功能.在体内SUMO分子能够修饰多种蛋白,参与众多的生物学调控过程.本文通过一系列实验,首次发现IMPDH2是一个新的SUMO化底物.通过构建IMPDH2的点突变,发现IMPDH2的SUMO化修饰位点之一可能位于第62位赖氨酸.功能研究表明,IMPDH2的SUMO化修饰可以降低其蛋白稳定性,并且抑制酶的催化活性.DNA损伤的抗肿瘤药物阿霉素等能够提高细胞内IMPDH2的SUMO化修饰.总之,本文首次证明了 IMPDH2发生SUMO化修饰,探讨了 SUMO化修饰调控IMPDH2酶活性的过程.

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