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Artist:Lawrence Alma-Tadema

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科学家找到了“抗衰”仙女棒？

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不老，这个词人人都在向往。

去年，借着头号权威期刊《Nature》诞辰150年之际，旺叔曾经带大家回顾了：这150年来，人类对“青春永驻”的神话究竟能探索到何种地步？

时光机

虽然我们认为的“永葆青春”，也许并不能作为科研课题，因为这个题目本身就不科学。但长久以来，“抗衰老”也确实是一门被研究的课题，并且还真有了很多标志性的成果。

在这些科研界数一数二的研究中，NAD+ 算得上商业化程度很高、也最被广大人民群众关注的一个。

尤其是当李嘉诚和巴菲特都纷纷入局，地产大佬潘石屹亲自站台后，很多童鞋都相信了“人类永葆青春”的时代，终于要来了

吗？

NAD+：诺贝尔奖的真·赢家

NAD+是诺贝尔奖的“常驻赢家”。被护肤圈玩烂了的富勒烯、细胞自噬，和它比起来简直弱爆了

1904年，

首次发现NAD+

英国生物化学家Sir Arthur Harden发现NAD+；而后在1929年获得诺贝尔化学奖。

1920年，

提纯NAD+并发现其分子结构

Hans vonEuler-Chelpin首次成功分离提纯NAD+，并发现其二核苷酸结构；而后在1929年获得诺贝尔化学奖。

1930年，

发现NAD+在人类新陈代谢中的关键作用

Otto Warburg首次发现NAD+作为辅酶，在物质和能量代谢中的关键作用；而后在1931年获得诺贝尔医学奖。

1980年，

NAD+应用于人类疾病治疗

奥地利格拉茨大学医用化学系George Birkmayer教授，首次将还原型NAD+应用于疾病治疗。

2000年~2012年，

发现NAD+能延长动物寿命

Leonard Guarente研究组、化学家 Stephen L.Helfand研究组、Haim Y.Cohen研究组分别发现NAD+能延长秀丽隐杆线虫寿命将近50%、能延长果蝇寿命大约10%-20%、能延长雄性小鼠寿命大于10%。

以上诸多研究说明：

NAD+确实是细胞中不可或缺的重要物质。

NAD+是个啥

科学研究，尤其是前沿科研，大多距离我们普通人的生活有点远，而NAD+ 之所以能走进寻常百姓的谈资中、并广为种草，还是因为商业化程度颇高（广告多、营销广）。在这些以营销为目的的推广文案中，NAD+的作用被虽然“好理解”、但过于简单粗暴的表达，看完让你感觉“想年轻，吃就对了”。

所以在讨论NAD+保健品是否值得买之前，我们必须先来聊聊关于NAD+的严肃科学。

“不好懂” 的预防针：

想写NAD+很久了，后台的点播也一直很多，感谢大家对我们的信任，但生物医学方面的内容，如果想足够通俗易懂、又能保证严谨性，真的太～难～了～

所以就算我们的科学家作者，恰巧就是相关课题的研究者（研究 “NAD+-线粒体引起癌症发生”），但这篇文章我们仍然在“通俗易懂”上遇到了极大困难。在改了很多版之后，现在可能仍然有童鞋觉得“不好懂” 。但科学一定是有很多条件的，只简单粗暴的告诉你“xxx有用，xxx无效”的都不够严谨。我们尽力了～

实在觉得困难的童鞋，可以直接看每章最后的“说人话”，以及文章结尾的“如何科学的看待NAD+保健品？”。

▲NAD+稳态的标志（文献[1]）

NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），是一种存在于所有活细胞中的辅酶；还是一个关键的信号分子，能控制细胞功能和存活，以应对环境的变化，如：营养摄入、细胞损伤等。

NAD+的波动会影响线粒体功能和代谢、氧化还原反应、昼夜节律、免疫反应和炎症、DNA修复、细胞分裂、蛋白-蛋白信号传导、染色质和表观遗传学。

细胞中NAD+的浓度，会随着衰老的过程而变化。

说人话

理论上讲，调节人体内的NAD+浓度：

有利于延缓衰老；抑制与年龄相关的体重增加；增强能量代谢、使人体精力更旺盛；改善高脂血症、眼睛功能、糖尿病、肥胖和神经性疾病等。

NAD+无疑对人体非常重要，但随着年龄增长，人体内的NAD+水平会逐渐降低，每20年会减少50%。差不多40岁时，人体内的NAD+含量只有儿童时候的25%：

细胞线粒体功能减弱，DNA遭受的损伤无法得到修复，这也是中老年人的恢复能力比年轻人更差、抵抗力也更弱的直接原因之一。甚至衰老、促进（或加重）与衰老相关的疾病，现在也被认为与人体内NAD+水平降低有关。

因此，在前沿科学界，恢复NAD+水平，已成为预防和治疗衰老相关疾病、以及在衰老过程中恢复健康和活力的一个重要研究方向。

▲恢复NAD+水平的治疗方法（文献[3]）

NAD+咋提升？

要想提升NAD+的水平，首先需要了解NAD+的合成机制。

▲NAD+生物合成途径（文献[2]）

我们体内的NAD+水平，通过三种独立的途径来维持

1⃣️Preiss-Handler途径

通过饮食摄入烟酸和烟酸磷酸核糖转移酶(NAPRT)，生成NAMN；然后通过NAMN转移酶(NMNAT)将其转化为NAAD。

由于NAMN转移酶有三种形式(NMNAT1、-2和-3)，每个形式都具有不同的亚细胞定位（NMNAT1在细胞核，NMNAT2在高尔基体，NMNAT3在线粒体），所以它们可以在各自“领域”同时调节NAD+水平，并影响其他细胞内的NAD+储存。这个过程是通过NAD+合酶(NADS)，最终将NAAD转化为NAD+。

2⃣️色氨酸从头合成NAD+的途径

比第一个途径更“溯源”，从最源头开始制造NAD+：

先通过IDO或TDO将色氨酸限速转化为N-甲酰基尿氨酸；甲酰基尿氨酸再转化为L-尿氨酸(L-kin)、3-羟基尿氨酸、和3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)；最后转化为ACMS。这个化合物可自发转化为喹啉酸，然后生成NAMN，此时与第一种途径（Preiss-Handler）合并，最终生成NAD+。

3⃣️NAD+补救途径

回收作为NAD+消耗酶(sirtuins、PARPs、CD38和CD157))活性副产物产生的烟酰胺。然后NAMPT先将烟酰胺循环至NMN，然后通过不同的NMNATs转化为NAD+。

▲NAD+生物合成途径（文献[3]）

说人话

估计大家都看晕了，我们尽量简单粗暴的总结一下：

在NAD+合成的三大途径中，前两个途径（Preiss-Handler、色氨酸从头合成）中的重要元素，都可以从日常饮食中获得，所以在日常生活中可以多补充含NAD+前体物质（NMN和NR）的食物，如：牛奶、水果、蔬菜和肉类。

同时，也可以通过改变生活方式：

增加锻炼、适当减少热量的摄入，并规律睡眠（昼夜节律）、规律的进餐时间（按时吃饭），来促进第三个途径“NAD+补救途径”的激活，加强体内NAD+的合成，保持年轻态。

号称“青春之泉”的NMN？

▲NAD+中间体、生物合成酶和下游介质（文献[4]）

NMN这个名字，在上面的 “NAD+合成途径” 中已经反复出现过了，它的全称是【烟酰胺单核苷酸】。

在哺乳动物中，NMN可以由烟酰胺通过限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)合成；也可以由NR通过NR激酶(NRK)介导的磷酸化反应合成。然后，NMN再被NMN腺苷酰转移酶(NMNATs)最终转化为NAD+，实现促进NAD+合成的目的。

近几年，在 NMN 与年龄相关疾病中的研究发现：补充NMN也许可以增加人体内NAD+的浓度，缓解与衰老相关的功能障碍。

目前关于NAD+前体（如NMN、NR和NAM）在人类衰老过程中作用的临床试验正在进行中，以评估通过补充NMN等NAD+前体，来提高人体内NAD+水平的安全性和有效性。

进行中的NAD+前体人体临床试验

1⃣️ NMN

2⃣️ NR

3⃣️ NAM

NMN的抗衰效果，

多为动物实验

自2013年起，哈佛大学、麻省理工学院、日本庆应大学、华盛顿大学等诸多科研机构都在对NMN进行持续的动物实验级研究。

2019年6月，华盛顿大学研究团队在《细胞·代谢》上发表文章称：剩余寿命仅剩2个月（相当于人类6年寿命）的暮年鼠，在使用NMN后，寿命延长至4.6个月，延长了2.3倍。（文献[5]）

Mills等人的研究发现：NMN能够显著改善小鼠与年龄相关的生理衰退，如抑制年龄相关的体重增加，增强能量代谢，改善胰岛素敏感性和血浆中脂质分布，改善眼部功能。NMN通过组织特异性方式预防年龄相关的基因表达变化，并且增强骨骼肌中的线粒体的氧化代谢。（文献[6]）

Kawamura等人的研究表明，在大鼠体内，作为抗老化候选化合物的NMN比NAM保留时间长。（文献[7]）

另一方面，来自NMN的NAD+合成不受细胞NAD+水平的调节，因此NAD+的增加更为容易。（文献[8]）

根据代谢控制机制和关于NMN的报道，目前看，NMN作为NAD+前体可能比NAM更有效。

说人话

目前，短期服用NAD+前体（NMN、NR），已经在一些早期试验中被证明是相对安全的，并提高了健康参与者的NAD+水平。尽管初步结果令人鼓舞，但长期补充NAD+前体（NMN、NR）是否有副作用，仍然未知。

此外，还需要通过进一步研究回答许多重要问题，比如：NMN和NR是否存在任何组织/疾病特异性？对于不同疾病，NAD+前体的治疗剂量是多少？是否可以考虑将增强NAD+的策略（例如CD38和/或PARP1抑制剂）与补充NAD+的前体相结合？

总之！

口服NMN等NAD+前体，还远远没到值得大规模推广的程度。

剂量、使用周期、以及药代动力学过程，都还没有被充分研究，也缺乏明确的指导性数据，仍需进一步研究，为其在人体中的应用提供科学证明。希望目前进行中的临床试验能够在不久的将来，为这些尚未解决的问题提供启示，并为未来的发展方向奠定基础，以解读NAD+在人类衰老过程中的作用。

NMN保健品，却疑云重重

NAD+无疑对人体至关重要，尤其与人体衰老相关。但各种【NAD+前体】保健品（如NMN、NR）的有效性，可就远没有没有这么乐观了。

首先，上面列举的正面数据，都是基于动物实验的结果。

比如：虽然在暮年鼠中补充NMN可以有效改善细胞内NAD+水平，恢复到与年轻鼠相似甚至更高的NAD+水平。

但是，动物实验的数据，不能等于人体吃进去的效果。实际上，目前科学界存在的一大难题就是——在动物身上的试验结果，无法复制到人类中。原因在于人体的代谢要复杂得多，个体差异也很大，同样的东西在不同的个体身上会产生完全不一样的影响。

我们不止一次说过：就算是到了动物实验阶段，也不能作为“功效性”的证据，只能是为科学家提供一个研究方向而已。

美国膳食补充剂认证、FDA备案：

不是对功效的证明

目前市面上诉求提高人体NAD+水平的保健品，大多数都是NMN产品。以美国、日本品牌居多，这些产品不仅主打“长寿、逆龄”等诱人概念，而且很喜欢宣称自己是 “通过美国食药监局工厂备案、通过NSFNSFcGMP（膳食补充剂）认证、或通过NSFcGMP（运动营养）认证”的产品。

其实，比起药物，FDA对“保健品”的管理是相对宽松的。在《膳食补充剂健康与教育法》(DSHEA)中规定，膳食补充剂作为一种旨在补充膳食的产品，它可能含有一种或多种维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸等。但是，产品不能代替普通食物或作为膳食的唯一品种。

由于很多要求并不明确，连保健品厂商也常常不确定FDA如何管理他们的产品，特别是当营销宣传利用 “营养保健品”或“功能性食品（未被FDA认可）”，来模糊膳食补充剂和药物之间的区别时。

所以，美国的膳食补充剂认证，并不代表FDA对其宣称功效的认可。恰恰相反，FDA曾多次对相关产品的功效宣称提出警告。

我国：NMN不能用于食品

国内现在也出现了很多NMN产品，我国市场监管总局今年还印发了《关于排查违法经营“不老药”的函》，明确了在我国境内，NMN不能作为食品进行生产和经营，并要求对相关经营者进行全面排查。

至于那些特别“超低价” NMN产品（据说成本只有几十块），很可能就是用烟酸、甚至葡萄糖等成分冒充NMN。

科学界也有“慎用”提醒

虽然目前也开始有一些小规模口服NAD+前体的临床实验（NMN、NR等），比如：

日本庆应义塾大学和美国华盛顿大学合作，开始了一个涉及10名40-60岁健康男性测试者的临床实验：摄入不等量NMN，并通过生理学检查和血液检查等来确认安全性及其在人体内被吸收的情况。但目前尚不清楚摄入NMN对人体脏器会产生哪些影响。

美国科罗拉多大学博尔德分校研究人员，招募了24名55-79岁健康志愿者，让一半志愿者每天服用两次、每次500毫克NR（NAD+前体，烟酰胺核糖，Nicotinamide riboside）。坚持6周，随后让他们服用6周安慰剂；而另一半志愿者则是先服用6周安慰剂，再服用6周NR。志愿者没有报告副作用，并显示服用NR可以使NAD+在人体内含量增加60%。

但连研究人员自己都在强调：他们的实验规模非常小，不能肯定NR的安全性和有效性，但是为进一步研究提供了“很好的铺路石”。

此外，现在市场上有很多烟酰胺补充剂，宣称“提升NAD+”，但烟酰胺不是NAD+，作用原理完全不同；且非常容易获得，价格极便宜。就算是做为NAD+前体，持续大量服用的效果和副作用也都还不明确。

如何科学看待NMN等

NAD+前体保健品？

目前而言，可以谨慎地认为NMN做为【NAD+前体】的抗衰老作用，在小鼠等动物身上是有效的，但是尚未通过人体试验。距离人类安心的长期服用还为时尚早，且市场价过于昂贵。

NMN在美国也是以膳食补充剂（保健品）销售，而不是药品。但保健品在美国的监管标准是比较低的，FDA的膳食补充剂备案，并不意味着对营销宣传的功效进行背书，甚至FDA曾对相关产品的功效宣称提出过警告。

我们建议：

1

可以继续观望，等几年，如果依然没有可靠的人体试验结果，FDA也没有将其列为药物或者候选药物，大概率就说明对人体是无效的。

2

衰老是一个复杂的过程，有太多的因素需要考虑。

尽管有很多老当益壮的成功人士为NMN站台，但是他们的基因、饮食、生活方式大家不得而知。我们相信，是各种因素的结合，再加本身也足够自律，才产生了更好的抗衰效果。

3

NAD+的研究更多是在实验室里，并且美国Wistar研究所在《自然细胞生物学》中也报道：

补充NAD+有可能促进衰老细胞分泌促炎因子，反而刺激肿瘤细胞生长。考虑到其致癌副作用的可能性，【NAD+前体补充剂】在作为抗衰老保健品来开发时，研究应该更精准的进行。

4

在等待科学界的进一步结果前，以下这些，都是既安全、也明确可以提高NAD+水平的方法

日常饮食中多补充含NAD+前体的食物，如：牛奶、水果、蔬菜和肉类。

自律的生活方式：养成规律运动的习惯、适当限制热量的摄入量、限制“游离糖”的摄入量，并按时睡觉起床＋按时吃饭。

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非常老生常谈的建议，但看看动辄几千元一瓶的NMN保健品，确实再没有比【自律＋科学护肤】更高效＋省钱的抗衰方式了。

参考文献：[1]-[8]

[1].Rajman L, Chwalek K, Sinclair D A. Therapeutic Potential of NAD-Boosting Molecules: The InVivo Evidence[J]. Cell Metabolism, 2018, 27(3):529.

[2].Verdin Eric, NAD⁺in aging, metabolism, and neurodegeneration.[J] .Science, 2015, 350: 1208-13.

[3].Covarrubias A J , Perrone R , Grozio A , et al. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020.

[4].Yoshino J, Baur J A, Imai S I. NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR-ScienceDirect[J]. Cell Metabolism, 2018, 27(3).

[5].Tarantini S , Valcarcel-Ares M N , Toth P , et al. Nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation rescues cerebromicrovascular endothelial function and neurovascular coupling responses and improves cognitive function in aged mice[J]. Redox Biology, 2019.

[6].KAWAMURA T, MORI N, SHIBATA K. β-Nicotinamide Mononucleotide, an Anti-Aging Candidate Compound, Is Retained in the Body for Longer than Nicotinamide in Rats[J]. Journal of Nutritional Science & Vitaminology, 2016,62(4):272

[7].RICCI C, PALLINI V, BARI M. Comparative study of the biosynthesis of nicotinamideadenine-dinucleotide[J]. Italian Journal of Biochemistry,1965

[8].LIN J B, KUBOTA S, BAN N, et al. NAMPT-Mediated NAD(+) Biosynthesis Is Essential for Vision In Mice[J]. Cell Reports,2011,17(1):69

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End

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责编：Janice

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