控制MOFs 的粒径在100 nm 左右，由于其增强的渗透和滞留作用而具有被动靶向至肿瘤组织的能力。而通过对MOFs 修饰靶向配体能够实现主动靶向。如在肿瘤部位叶酸受体丰富，利用MOFs 的氨基与叶酸的羧基进行酰胺化反应，将叶酸偶联至MOFs 上，从而靶向至肿瘤部位已成为当前普遍的靶向策略。Laha 等[21] 利用叶酸修饰IRMOF-3 ，将姜黄素靶向递送至肿瘤部位，提高了姜黄素治疗三阴性乳腺癌的效率。由于局部缺氧、代谢较快，因而肿瘤部位较正常组织具有较低的pH 值。利用病灶和正常生理环境pH 值的差别，可以合成具有pH 值敏感的MOFs ，这些MOFs 在酸性环境中更易降解，在生理条件下较稳定，因此，它们可以在肿瘤部位特异性释放药物。Cabrera-García 等[22] 合成了氨基功能化的MIL-100(Fe) 负载喜树碱，该纳米平台在酸性条件下释放量为正常条件下的4 倍，并有效改善了细胞内化。pH 值响应型的MOFs 能够加速纳米粒在病灶的药物释放，但无法避免药物在正常组织的释放。离子响应型和氧化还原型策略也是通过环境差异来响应性释放药物，只有在特定环境，如某些离子和酶的过量分泌可诱导MOFs 的降解从而释放药物。Lei 等[23] 用4,4′- 二硫代双苯甲酸作为有机配体合成MOFs ，该MOFs 能被过表达的谷胱甘肽裂解，从而释放姜黄素。此外，光疗和磁疗也是目前研究的热点，研究者既能以光敏剂为有机配体合成具有光敏的MOFs ，也可通过MOFs 对光敏剂进行包载递送至靶部位来实现光疗。Zeng 等[24] 以金纳米粒为种子介导合成了卟啉基金属有机骨架，该纳米平台能在近红外光下发出光动力治疗所需的活性氧，提高治疗效率。而磁疗则是通过使用磁性金属来合成MOFs ，但这种策略靶向效率有限，因此，研究者更倾向于以MOFs 为外壳包载磁性纳米粒（如Fe 2 O 3 ）及药物，在外磁场的作用下至靶部位发挥药效。Zhuang 等[25] 将Fe 2 O 3 装入ZIF-8 的孔隙中，赋予了纳米粒子磁性。温度敏感型MOFs 在不同温度下具有不同的释放行为，对病灶部位局部升温可以促进药物的快速释放。基因递送则是指利用MOFs 将外源DNA 导入病灶并进行基因修改以达到治疗目的的方式。仿生修饰是指利用生物膜（红细胞膜、血小板膜、癌细胞膜等）包裹MOFs 伪装成内源性物质，在体内进行长循环，减少免疫逃逸的一种策略。Xiao 等[26] 利用肿瘤细胞膜仿生修饰金属有机骨架靶向递送二氢青蒿素，该纳米粒具有优异的同源靶向能力，可在肿瘤组织中积累。

由于各种策略具有不同的特点，已有研究者开发出基于MOFs不同策略相结合的TDDS，这有利于各策略之间取长补短，提高靶向效率，获得更高的疗效。MOFs在中药靶向递药系统中的应用见表1。

2MOFs在中药缓释递药系统中的应用

许多有潜力的中药单体成分由于溶解性差、半衰期过短、体内代谢不理想等特点限制了其临床应用。常规给药往往导致毒性的增加，且在给药后的较短时间内需重复给药[44] 。因此，缓释制剂受到广泛关注。MOFs 载药量高、体内可降解且易于修饰，是一类理想的药物缓释载体材料。药物从材料内部释放往往有几个阶段，首先材料表面的一部分药物溶解释放，然后材料内部的药物随着浓度的梯度逐渐向外扩散溶解，随着骨架的坍塌，被包裹在材料空腔内的药物被释放。此外，一部分药物与材料之间可能存在某种亲和力（氢键、π-π 共轭、静电吸附），这部分药物最后被释放。由于几个阶段不断地进行，最终实现药物的持续缓慢释放。Latifi 等[45] 合成了MIL-53 包封百里香酚，展现出了较高的装载能力及可控释放能力，该纳米平台能在24 h 内持续释放百里香酚。同时该研究还展现了3 种MOFs 对百里香酚不同的递药性能，发现药物的递送与MOFs 的孔径有着较大的关系。近年来，MOFs 在中药缓释递药系统中的应用见表2 。

此外，MOFs 结构可调、易于修饰的特点使得可编程的个性化药物释放模式成为可能。对MOFs 进行结构修饰以改变药物与载体之间的亲和力，能有效控制药物释放速度；对MOFs 进行孔径的调节，是改变药物释放速率的另一种策略。Orellana-Tavra 等[55] 对Zr-MOFs 进行功能化，-Br 、-NO 2 和-NH 2 被引入MOFs ，可以观察到各MOFs 具有完全不同的释放行为，-NH 2 修饰的MOFs 能在15 d 内缓慢持续的释放肉桂酸，而另2 种基团修饰的MOFs 并不能完全释放所有的肉桂酸。基团修饰是有效调整药物释放速率的策略之一，研究者需要考虑基团与药物之间的亲和力以获得理想的释放行为，如果基团与药物之间不可逆的结合会导致死吸附，使得包裹的药物无法完全释放而造成浪费。因此，应该根据药物的特点与疾病的需求合理选择修饰基团。

3MOFs在改善中药成分溶解性中的应用

低的溶解性和生物利用度严重影响了中药的开发与利用，必须达到一定的剂量才能激发药物在人体内的药理活性。Suresh 等[56] 将姜黄素包封在MOF-5 中，该纳米系统能显著提高姜黄素的溶解性，在前60 min ，该纳米系统中姜黄素的释放速率大于纯姜黄素的释放速率，这表明MOF-5 在一定程度上能促进姜黄素的释放。这一研究提示可以利用水反应性MOFs 对难溶性药物进行装载以提高溶解度并加速治疗进程。Santos 等[57] 将厚朴酚包封在Uio-66(Zr) 中，其生物利用度提高了几乎2 倍。He 等[58] 通过体内药动学证明了环糊精-MOFs 能提高厚朴酚的生物利用度。以上研究证明MOFs 能在一定程度上改善药物的溶解性并提高药物的生物利用度，这为难溶性药物的研究与开发提供了新的思路。

4MOFs在增加中药成分稳定性中的应用

良好的稳定性是药物发挥药效的关键，过早的降解失活往往难以发挥药物的治疗作用。Chen 等[40] 将表没食子儿茶素棕榈酸酯（epigallocatechin-3-gallatea palmitate ，PEGCG ）包裹在ZIF-8 中，该纳米粒中的PEGCG 比游离PEGCG 的稳定性提高了6 倍。Moussa 等[59] 利用CD-MOF 提高了姜黄素在碱性溶液中的稳定性。姜黄素的稳定性受温度影响较大，Liu 等[60] 将其包封在ZIF-L 中，其温度稳定性比游离姜黄素增强了5 倍。分析其原因，一方面，MOFs 外壳本身对于中药具有保护作用，在MOFs 的包裹与保护下，药物对外部环境的敏感性降低；另一方面，MOFs 由金属离子与有机配体组成，中药成分往往能与其中的金属离子或配体之间存在配位键或作用力，这一作用力使得药物向其稳定的异构体或络合物转变，从而增强稳定性。

5 MOFs在降低中药成分毒副作用中的应用

此外，为了减少部分药物的严重不良反应，提高其治疗效果，需要开发新型无毒、生物相容性好的药物递送系统。Bi 等[61] 合成了MIL-100(Fe) 并对氯化两面针碱进行装载，发现该纳米制剂对正常肝L02 细胞表现出低毒性，而对肝癌细胞表现出了高毒性，证明该纳米制剂具有一定选择性，能降低药物对正常组织的毒性。

6MOFs在中药合成反应催化中的应用

尽管部分中药单体成分能发挥良好的药效，但其从中药中提取的效率及产率较低，常需要从其他成分转化获得。而有效成分的获得通常需要依靠催化剂来提高反应的效率，催化剂对于药物的合成与转化发挥着重要的作用。MOFs 由于其具有金属活性位点，组成复杂，且具有高的孔隙率和比表面积，为反应的发生提供了充足的接触面。此外，MOFs 同时具有金属元素和有机连接基团，具有多重性质，因而是一类良好的催化剂。Wang 等[62] 合成了一种 高效生产青蒿素的光催化剂2D纳米片，该催化剂具有较高的活性，能实现快速反应动力学。Feng等[63]也合成了基于卟啉MOFs 的光催化剂，用于双氢青蒿素合成青蒿素，且该材料具有较高的催化性能。Luan 等[64] 合成了一种非均相Au(III) 催化剂HAuCl 4 @UiO-66-NH 2 ，能够以中等至良好的产率促进2 H - 色烯形成各种二氢查耳酮。Ghaffarian 等[65] 在回流条件下，以CoFe 2 O 4 @OCMC@Cu （BDC ）纳米复合材料为催化剂，对芳基醛、姜黄素、巴比妥酸进行处理，得到了功能化吡喃[2,3-d] 嘧啶-2,4(3 H ) 二酮。MOFs 作为一种生物安全性材料，在生物医学方面具有广阔的应用前景。将MOFs 的催化性能及体内递送药物功能进行结合，可以实现在体内的精准递送前体药物并在靶部位进行药物的催化，从而减少由于药物不稳定而造成的失活。Wang 等[66] 合成了一种能靶向细胞器的催化剂MOF-Cu ，该纳米材料能在线粒体中原位合成活性白藜芦醇类似物，该方法能有效减少不良反应的发生。MOFs 作为一种催化剂在中药领域有一定的应用前景。

7 MOFs在中药吸附中的应用

MOFs 以其大的孔隙率、比表面积以及可逆的合成过程，被认为是一种优良的吸附剂。MOFs 在气体吸附储存领域备受关注，近年来，已有学者把MOFs 用于中药成分的吸附。药物在一定剂量下能对疾病发挥治疗作用，当超过最小有毒剂量时，会 对机体产生不良反应，MOFs可用于吸附体内过量的药物成分。Molavi等[67]合成了UiO-66和NH 2 -UiO-66 2 种材料，均能对姜黄素进行有效吸附。Mao 等[68] 利用UiO-66 吸附不同芳香剂以控制其释放，发现UiO-66 对不同芳香剂有不同的吸附力，对丁香酚的吸附作用最强。Thi Dang 等[69] 揭示了Ui0-66 对姜黄素的吸附机制，发现其吸附过程受MOFs 结构中缺陷位点的影响。George 等[70] 通过Ca-BDC 对姜黄素进行吸附- 解吸附实验，发现Ca-BDC 对姜黄素有较强的吸附力，这可能是由于姜黄素与钙氧簇之间存在配位关系。Molavi 等[71] 合成了3 种MOFs ：UiO-66-NH 2 、UiO-66-GMA 和UiO-66-EDA ，并研究了3 种材料对姜黄素的吸附力，发现由于不同极性基团的存在能形成氢键等强相互作用力，因而UiO-66-EDA 对姜黄素的吸附力最高。此外，这3 种材料经过脱吸附后能再次活化并重复利用。基于以上发现，吸附作用的产生除了与MOFs 的孔径有关以外，还与底物跟MOFs 之间的作用力有关，对MOFs 引入一定基团能够增大其对底物的吸附力。因此，在利用MOFs 进行吸附实验时，可根据底物的特征、极性以及基团对MOFs 进行修饰，以尽可能提高MOFs 的吸附力。

此外，中药在种植过程中，需要一定的杀虫除草等措施，可能导致农残残留甚至超标，利用MOFs 的吸附功能可有效除去中药中的农残及其他污染物。Wang 等[72] 使用Zr-MOF 有效吸附了铁皮石斛、丹参和山楂中的5 种苯脲类除草剂，证明了MOFs 除去样品中农残和有机污染物的可能性。

8 MOFs在中药提取分离中的应用

MOFs 丰富的活性位点及可调的结构功能使其选择性的提取中药成分成为可能。根据中药成分的性质，对MOFs 进行合成与修饰，使其对药物具有选择性，可高效环保地对中药成分进行提取。Ghiasvand 等[73] 合成了MIL-101(Cr)/PANI/SiO 2 纳米复合材料，并成功地应用于水介质固相萃取酚类抗氧化剂。Xiang 等[74] 合成了能有效提取槲皮素（quercetin ，QT ）的CuII-MOF ，该MOF 还能在解 吸过程中将QT转换为Cu-QT。Cui等[75]利用ZIF-8从鬼箭锦鸡儿中提取黄酮类化合物。Zhang 等[76] 采用MOF 辅助基质固相分散微萃取技术提取人参叶中的5 种皂苷，该方法具有更高的提取效率，操作简单，提取物更清洁，有机试剂消耗少，可用于植物活性化合物的快速评价和质量控制。Chen 等[77] 制备了新型共价有机骨架-1 修饰磁性纳米颗粒可用于提取大鼠血浆紫杉醇，该材料富集效率高，清理能力强。此外，MOFs 也可用于药物的分离。Ma 等[78] 利用MOFs 修饰毛细管柱用于分离药物的立体异构体，成功地分离了麻黄碱和伪麻黄碱。

9MOFs在中药成分检测中的应用

10 MOFs在中药成像中的应用

疾病的早期诊断在临床治疗中发挥着关键作用。因此，开发集临床诊断与药物运输等于一体的诊疗纳米递药系统具有重要意义，也是当前研究的热点。利用MOFs 同时递送药物与造影剂既能对纳米系统进行时实时追踪与定位，还能对病灶部位进行成像观察[88] 。对MOFs 的金属离子部分进行选择与调整，如铁离子的存在可在一定程度上实现磁共振成像，而其较大的孔径可实现药物与造影剂的共同包载，这一策略使得疾病的诊疗一体化有望成为现实。表3 列举了近年来基于MOFs 的递药与成像一体化策略。

11 结语与展望

MOFs 已经在中药领域进行了广泛而深入的研究，在中药成分的靶向递送、缓释递送、溶解度改善、稳定性提高、毒副作用降低等方面取得了较好 的发展。MOFs独特的结构可以控制药物释放的速率，使药物平稳的发挥药效，既能减少药物的服用次数，也能在一定程度上起到减毒的作用。可以根据药物的特点及病情需求设计出个性化的MOFs，从而实现MOFs 的个体化给药模式。而靶向配体的修饰能特异性地将药物递送至靶部位，以实现中药的精准治疗。同时，MOFs 大的比表面积及孔隙率，众多的活性位点为中药的高效催化反应、分离富集以及检测提供了便利。因此，MOFs 因其独特的优点，在中药成分的提取分离富集、催化合成、吸附清除及高灵敏检测等方面也有着较大的进展。MOFs 在中药领域的应用将为中药的发展提供参考，将进一步推动中药的现代化进程。

当然，在关注MOFs 为中药发展带来成就的同时，也应对其不足进行考虑。基于MOFs 的中药成分递送研究尚在基础研究阶段，其体内的代谢过程、金属残留问题、安全性也应被关注。科研工作者应更加深入地研究MOFs 在体内的代谢学及安全性问题。由于缺乏临床实践，基于MOFs 的递药系统仍缺少严格标准，应对MOFs 应用于生物医药领域提出初步的质量标准，保证基础研究的质量。此外，MOFs 的大规模合成也应引起重视，只有降低成本，提高产量才能推动其在中药领域的广泛使用。应加大对MOFs 从生产到临床应用、体内代谢及安全性等各方面的研究投入，促进生物、化学、材料、医 药等多学科的交流，实现基于MOFs递药系统的临床成果转化。中药成分复杂且多种多样，目前基于MOFs的中药研究大多停留于中药单体化合物。而MOFs孔径可调、表面可修饰的特点在中药研究领域尚未完全发挥出作用。根据中医药理论，单体成分常常不能满足需求，而利用不同特点的MOFs递送中药有效部位加强配伍作用将会是更有意义的工作。

目前，MOFs 在中药领域的应用尚处于研究阶段，但其独特的优势、多样性的应用使MOFs 在中药领域的应用前景越来越明确。认识MOFs 在中药应用中的规律，在中医药理论的指导下成分发挥MOFs 的作用，并将其由实验室规模扩大到生产应 用规模将会是进一步的工作。相信随着科技的发展，MOFs将为中药的现代化发展提供新的方向与选择。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略） 返回搜狐，查看更多