一、羟基的保护 

1.醚类保护基--Me, tBu, Bn, PMB, Tr, 硅烷醚类（TMS, TBDMS, TES, TIPS）

2.缩醛类保护基--MOM, THP

3.酯类保护基--Piv, Bz, Ac

4.二羟基的保护--苄叉, 丙酮叉

羟基的保护基团约有200多种，主要以醚、酯和缩醛 （二羟基的保护）等形式对羟基进行保护。

1.1 烃基醚类保护基  

这类保护基常用的主要有甲基醚（ROMe）、叔丁基醚（ ROtBu ） 、 苄基醚 （ ROBn ） 、 对甲氧基苄基醚 （ROPMB）、三苯甲基醚（ROTr）等。

1）甲基醚 (RO-Me) 

醇的甲基化通常用碘甲烷、硫酸二甲酯或重氮甲烷等来完成。 

甲基醚（RO-Me）的特点及脱保护：

甲基醚非常稳定，脱除相当不容易，需要用强酸或强碱才可水解脱去甲基，但酚的甲基醚比较易于脱除。一般用Lewis酸催化水解脱除甲基，较常用的催化剂有BBr3、 BF3 和 Me3SiI，溶剂用CH2Cl2、CHCl3与CH3CN等。

2）叔丁基醚 (ROtBu)

叔丁基醚（ROtBu）的特点及脱保护：

叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但易被酸脱除。最常用的脱叔丁基试剂是三氟乙酸及稀硫酸水溶液。

3a）苄基醚 (RO-Bn, RO-PMB) 

制备苄基醚的最常用方法是Williamson反应，以苄溴或苄氯与相应的醇钠或醇钾反应而制得，反应在极性非质子溶剂中进行， 如DMF或THF等。酚的苄醚可在Na2CO3或 K2CO3作用下与苄溴或苄氯反应制得。

位阻小的伯醇羟基优先被苄醚化，与羰基形成分子内氢键的邻位羟基较其他羟基难于苄醚化。

3b）对甲氧基苄醚 (RO-PMB) 

对甲氧基苄醚的制备与苄基醚相似。但与苄基醚相比，脱除PMB的反应条件较为温和，速度更快。

4）三苯甲基醚 (RO-CPh3，RO-Tr) 

由于立体位阻效应，三苯甲基醚被用来区域选择性地保护伯羟基，一般用TrCl/Py在DMAP或DBU催化下完成保护。去除基本上都用酸性条件，如：HCO2H-H2O，HCO2HtBuOH和0.1M HCl/MeCN等；也可用Na-液氨等还原方法脱除Tr。

1.2 硅醚类保护基

通常情况下，应用氯代三烃基硅烷（R3SiCl）与醇在碱性条件下反应，可快速与羟基成硅醚。 反应所用的碱通常为Pyridine、Et3N、i-Pr2NEt（DIPEA）、Imidazole、DMAP 或 DBU等。溶剂可为二氯甲烷、乙腈、THF或DMF。

硅醚保护的区域选择性：绝大多数的R3SiCl都可保护伯醇、仲醇以及位阻小的叔醇，且反应温度越低越利于位阻小的伯羟基硅醚化；位阻较大的硅烷基如DTBMS、TBDPS、TIPS、TDS和TPS等，不能保护叔羟基，也较难保护位阻大的仲羟基。

比R3SiCl有更高活性和更有效的硅醚化试剂是R3SiOTf (三烃基硅烷基三氟甲磺酸酯)，如TMSOTf、 TBSOTf、 TESOTf 和 TBDPSOTf等，它们常在碱性催化下用于位阻大的仲醇或叔醇的硅醚化保护，碱性物常用到 Pyridine、DMAP 或 2,6-二甲基吡啶。

脱除硅烷基保护基：所有三烃基硅醚保护基可以在酸性、碱性条件下，或氟负离子（F-）作用下去除，但选择性脱除硅烷保护基和脱除的难易程度往往还取决于立体效应，即包括硅烷基大小和分子中硅基周围的立体因素。

酸性水解条件下，三烃基硅烷基醚的相对稳定性次序：TMS ＜ TES ＜ TBDMS ＜ TIPS ＜ TBDPS同一种硅烷基保护不同类型的羟基，酸性条件下稳定性：R’CH2-OSiR3 < R’’R’CH-OSiR3 < R’’’R’’R’C-OSiR3

碱性水解条件下，三烃基硅烷基醚的相对稳定性次序：TMS ＜ TES ＜ TBDMS ≈ TBDPS ＜ TIPS同一种硅烷基保护不同类型的羟基，碱性条件下稳定性：R’CH2-OSiR3 < R’’R’CH-OSiR3 < R’’’R’’R’C-OSiR3

硅烷基的取代基对硅醚水解速率的影响：TMS在酸或碱中最易脱去，对于没有什么位阻的伯醇和仲醇，尽量不选用TMS作为保护基团，因TMS 保护的产物常在反应后处理过程中，如用水萃取时， 或在硅胶这样弱的酸性条件下TMS都能被裂解掉。

2 .羟基的缩醛类保护基

这类保护基包括MOM（甲氧基甲基醚）、MEM（甲氧基乙氧基甲基醚）、BOM（苄氧甲基醚）、SEM（三甲基硅基乙氧甲基醚）和 THP（四氢吡喃醚）等。

1）THP保护基

合成中最常用的是THP保护基，是用伯醇或仲醇在酸催化下与二氢吡喃（DHP）在二氯甲烷中加成制得。需要注意的是THP引入在四氢吡喃环上新增一个手性中心。

THP保护基对碱性条件稳定，但在温和的酸性条件下不稳定，比如可用HOAc/THF/H2O（4:2:1）在稍加热条件下断开，此条件不影响MEM或MOM醚。

2）非环状缩醛类保护基

制备方法相似，常用相应的氯化物或溴化物在碱性催化下与羟基化合物反应制得。 

MOM醚的去保护一般用酸性条件，例如6MHCl/含水THF，或少量浓HCl在甲醇或异丙醇中。 MEM保护基的除去较MOM条件要强烈一些，如HBr/THF以及 TiCl4/DCM等。 BOM 的除去则可用还原方法 ， 如 Na/NH3( 液 )-EtOH ， H2/Pd(OH)2-C。SEM较MOM和MEM对酸敏感，可用0.1M HCl/MeOH除去。

3. 羟基的酯类保护基

常见的保护基：t-BuCO (Piv，新戊酰基)、PhCO (Bz，苯甲酰基)、MeCO (Ac，乙酰基)、 ClCH2CO (氯乙酰基，以及其它卤乙酰基)等，这些酰基的稳定性与它们现排列的次序一致， 逐次减弱。

酯类保护基的制备方法一般大同小异，由醇与相应的酸酐或酰氯在Pyr或TEA存在下反应获得，可用DMAP催化反应。一般情况下，酯类保护基在碱性条件下去除。

4. 二羟基的保护

二羟基的保护往往与醛酮的保护是相互对应的。二醇的保护基主要为缩醛或缩酮，它们都可封锁1,2-或1,3-二羟基。最常用的缩醛或缩酮保护基有苄叉（又称苯亚甲基 ）、丙酮叉（异亚丙基）和脂环酮叉。

1）苄叉

苄叉的形成一般有两种方法：PhCHO/ZnCl2或在质子酸催化下与二羟基化合物脱水环合； 在DMF或苯等溶剂中，过量的PhCH(OMe)2在酸CSA(或TsOH)作用下与二醇反应，在此条件下，加PPTS作催化剂，可提高苄叉收率。

苄叉缩醛去保护的方式: 在温和的酸性水溶液中水解，如80%AcOH或TFA/DCM/H2O； 用Pd(OH)2或Pd/C催化氢解断开。

2）丙酮叉（异丙叉缩酮）

通常用无水丙酮在酸性催化下生成，酸性催化剂有：TsOH、PPTS、 HCl 和 H2SO4等；有时常加入无水CuSO4或4A分子筛（MS）作脱水剂，以捕捉反应中生成的水，提高收率。Me2C(OMe)2（ 2,2- 二甲氧基丙烷 ） 也常用于制丙酮叉 ： Me2C(OMe)2及催化量的酸如TsOH经缩醛交换法制得丙酮叉。

丙酮叉保护基可用酸水解除去，包括质子酸和Lewis酸。

3）区域选择性

一般而言，醛或由醛衍生而来的试剂倾向于生成六元环的缩醛，即1,3-二醇保护；而酮或由酮衍生而来的试剂则倾向于生成五元环缩酮， 即1,2-二醇保护。

本小结摘录和改编自药物合成反应相关复习资料以及有机崩坏的up笔记，仅作学习交流用途 

参考自《药物合成反应》著编译者：孙丽萍,黄文才 科学出版社 2021年01月