日前，行业知名媒体Endpoints News发布了20名生物医药行业最具影响力的研发“掌门人”榜单。作者指出，他们之所以上榜，并不见得是因为他们开发出的新药数目最多，而是因为他们推动的创新技术和理念改变了新药开发的轨迹。他们让“不可能成为可能！”

David Altshuler博士是Vertex Pharmaceuticals首席科学官。此前，他投入了近15年的时间参与和领导人类基因组项目。这一项目提供了首个人类基因组图谱，为从基因水平了解人类健康和进行疾病疗法的开发打开了大门。

在2015年接任Vertex首席科学官后，他不但领导了可以治疗接近90%囊性纤维化患者的新药Trikafta的开发，而且为Vertex公司制定了专攻人类遗传学验证的靶点的新药开发方向。Vertex公司目前研发管线中用于治疗镰刀型细胞贫血症，杜氏肌营养不良症，APOL1介导肾病等创新疗法都是源于这一理念。该公司与CRISPR Therapeutics公司合作开发的体外基因编辑疗法有望为镰刀型细胞贫血症和β地中海贫血症患者带来一次性的潜在治愈疗法。

如今，针对人类遗传学确认的靶点进行新药开发已经成为多家生物技术和医药公司采纳的新药开发模式。

Patrick Baeuerle博士现在是MPM Capital的执行合伙人。他是双特异性蛋白领域的前驱，作为Micromet公司的首席科学官，他花费13年的时间，推动该公司在双特异性T细胞结合器方面的开发，这种双特异性分子通过将T细胞募集到肿瘤细胞周围，攻击肿瘤细胞。这一努力最终在2014年带来了首款FDA批准的双特异性疗法blinatumomab。Micromet在2012年被安进（Amgen）公司收购。

如今，双特异性抗体/蛋白的开发已经成为生物制品开发的热点之一，根据美国FDA的统计，上百个双特异性抗体已经进入临床开发阶段。

Jay Bradner博士是诺华生物医学研究所（Novartis Institutes for Biomedical Research，NIBR）总裁。他曾经联合创建了专注于开发蛋白降解疗法的C4 Therapeutics公司。目前，蛋白降解疗法是新药研发领域用于靶向“不可成药”靶点的重要研发方向。预计有至少15款靶向蛋白降解剂在今年进入临床开发阶段。

在NIBR，Bradner博士的目标是带领上千名科学家攻克药物开发中最难攻克的靶点，包括“不可成药”靶点。为了达到这一目标，NIBR在靶向蛋白降解、分子胶和CRISPR基因编辑技术上进行了大量的投入。

Bradner博士也致力于通过开放和合作的策略来推动创新，在他进入NIBR以后，该组织与由学术界和工业界合作伙伴构成了外部合作网络，促进前沿科学项目的进展。

David Chang博士是Allogene公司的首席执行官和联合创始人。他是同种异体CAR-T细胞疗法开发方面的先驱。在Kite公司担任首席执行官时，Chang博士领导了CAR-T疗法Yescarta的开发。然而，自体CAR-T疗法繁琐而漫长的制造工艺一定程度上限制了它的应用范围。

在2018年，David Chang博士与Kite公司的几位创始人一起创建了Allogene公司，致力于使用从健康供体中获取的T细胞，开发同种异体细胞疗法。这种细胞疗法的开发模式具有可以大规模生产细胞疗法并且冷冻库存，在患者需要时可以立即使用的优点。

目前，同种异体细胞疗法的开发已经成为细胞疗法开发的一个重要方向，除了从健康供体中获取T细胞，新一代同种异体细胞疗法的开发使用诱导多能干细胞，可能为细胞疗法提供可不断再生的细胞原料。

Stanley Crooke博士是n-lorem基金会首席执行官和创始人。早在1989年，他决定创建致力于开发反义寡核苷酸（ASO）疗法的Isis Pharmaceuticals（后来改名为Ionis Pharmaceuticals），通过靶向细胞中的mRNA来控制与疾病相关的蛋白的表达。

Ionis公司的努力在2016年带来了首款用于治疗脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的ASO疗法Spinraza。这也是FDA批准的首个治疗SMA的创新疗法。如今，ASO疗法已经成为一种新兴治疗模式，用于治疗多种遗传疾病。科学家们正在使用ASO作为治疗超级罕见遗传病患者的手段，通过发现患者携带的特定基因突变，设计与之相应的ASO来抑制致病基因的表达。

Crooke博士今年从Ionis退休，将致力于n-lorem基金会的工作，利用ASO，为更多超级罕见遗传病患者带来个体化的疗法。

范晓虎博士是传奇生物公司的联合创始人和首席科学官。在2017年的ASCO年会上，该公司开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法LCAR-B38M闪亮登场，在一项35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，达到了100%的客观缓解率。这款后来与杨森公司联合开发的CAR-T疗法，有望在今年获得FDA的批准，成为第二款靶向BCMA的CAR-T疗法。

Carole Ho博士在2015年时加入Denali Therapeutics公司，担任首席医学官。Denali公司致力于开发治疗神经退行性疾病的疗法，而治疗这类疾病的关键之一是设计能够将药物跨越血脑屏障，递送到中枢神经系统的方式。Ho博士帮助推动了该公司利用转铁蛋白受体（TfR）构建的酶转运载体技术的开发。这一技术在今年获得临床概念验证，在治疗亨特综合征患者的1/2期临床试验中获得积极结果。

这种跨越血脑屏障的大分子药物递送技术，有望促进多种中枢神经系统疾病的创新疗法开发。

Kathrin Jansen博士是辉瑞（Pfizer）疫苗研发负责人，她已经致力于疫苗开发数十年。在默沙东实验室任职时，她启动并领导了开发了针对人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗的工作，这一工作带来了全球首个宫颈癌疫苗Gardasil。

随后，她在Wyeth公司带领了肺炎球菌疫苗Prevnar 13的开发。在Wyeth被辉瑞收购之后，Jansen博士负责疫苗领域的研发管线。新冠疫情爆发之后，她带领的团队与BioNTech公司合作，以创纪录的速度开发出首款预防COVID-19的mRNA疫苗。

Katalin Karikó博士是BioNTech公司的高级副总裁。她在mRNA领域耕耘了40年，与宾夕法尼亚大学Drew Weissman博士合作，他们发现将假尿苷也加入到人工合成的mRNA中后，不但能够能够让合成的mRNA免受免疫系统的攻击，而且显著增强了mRNA表达蛋白的能力。这一突破性研究解决了mRNA疗法开发方面的一个重大难题。

他们的研究成果也成为Moderna和BioNTech公司mRNA疫苗和疗法开发的基础。基于这一技术开发的mRNA新冠疫苗成为抗击COVID-19的有力工具。

如今，mRNA疫苗和疗法已经成为开发热点，这一技术在用于开发传染病疫苗之外，还有望用于治疗癌症和罕见遗传病。

Cynthia Kenyon博士是Calico公司衰老研究副总裁。她是世界上关于衰老的分子生物学和遗传学研究最重要的权威专家之一。

在1993年，她在加州大学旧金山分校的研究团队在线虫模型中发现单个基因的突变就能够将线虫的健康寿命延长一倍。这一突破性发现表明衰老的速度受到基因的调控，也开启了抗衰老研究领域。随后，她的研究团队发现了多个与长寿相关的基因和信号通路。

Kenyon博士的研究激发了对衰老生物学机理的研究，也催生了多家生物技术公司的诞生，包括谷歌创始人投资的Calico公司。这家公司致力于将与衰老相关的生物学发现转化为治疗衰老和衰老相关疾病的创新疗法。

John Leonard博士是致力于开发基因编辑疗法的Intellia Therapeutics公司的首席执行官。今年6月，Intellia Therapeutics公司在使用CRISPR基因编辑的疗法开发方面获得重大突破，首次在临床试验中使用CRISPR技术在体内进行基因编辑，并且成功降低转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）患者体内的转甲状腺素蛋白水平。

Leonard博士在2014年加入Intellia公司，致力于将CRISPR/Cas9技术转化成为一种全新的治疗模式。在他的领导下，Intellia公司开发了使用脂质纳米颗粒（LNP）递送基因编辑系统的技术。这一技术的发展让Intellia公司能够迅速推进CRISPR基因编辑疗法进入体内编辑临床试验。如今LNP成为递送mRNA疫苗以及基因编辑工具的主要递送技术之一。

John Maraganore博士是Alnylam的首席执行官。在2018年，该公司开发的RNAi疗法Onpattro（patisiran）获得美国FDA的批准，成为首款小干扰RNA（siRNA）药物。与RNAi技术相关的科学研究曾经在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖，然而将这一突破性发现转化为获批疗法走过了一条艰辛而曲折的发展道路。

成立于2002年的Alnylam公司经历了RNAi疗法开发的低谷和复兴。该公司在LNP和GalNAc偶联技术上的突破，解决了将RNAi疗法靶向递送到肝脏的难题，为RNAi疗法的开发铺平了道路。

现在，已经有4款RNAi疗法获得监管机构的批准，RNAi疗法不但可以用于治疗患者人数较少的罕见疾病，也有望在患者人数众多的常见病（例如高血脂）中得到应用。

Frank McCormick博士是加州大学旧金山分校（UCSF）的著名肿瘤学家。自从上世纪80年代，他就开始致力于RAS突变癌症方面的研究，试图理解RAS信号通路的致癌原理，并且开发治疗RAS驱动癌症的创新疗法。

McCormick博士曾经创建Onyx Pharmaceuticals公司，它的研发工作带来了治疗肾细胞癌和肝癌的小分子疗法sorafenib。他也是致力于开发KRAS G12C抑制剂的Wellspring Biosciences公司的科学顾问。

今年KRAS抑制剂的开发终于获得突破，安进的KRAS抑制剂Lumakras（sotorasib）获得美国FDA加速批准，治疗非小细胞肺癌。目前多款KRAS靶向疗法处于临床开发阶段，有望进一步为携带KRAS突变的广大癌症患者造福。

Mulligan博士年仅27岁时就获得了麦克阿瑟“天才奖”。他在MIT建立自己的实验室后的研究主要聚焦于开发将基因导入哺乳动物细胞的方法，以及如何使用基因转移技术来回答基础生物学问题和开发基因疗法。

Mulligan博士是基因转移技术的先驱，他的工作导致了逆转录病毒和慢病毒载体的开发。科学家们已经利用他的实验室开发的载体工具回答人类生物学和发育的多个基本问题，并且将它们用于开发治疗多种疾病的基因疗法。

Roger Perlmutter博士被认为是近年来在大型药企任职的最成功的研发负责人之一。他出任默沙东实验室总裁以来，该公司在全球范围内获得了超过100项监管批准。其中最为著名的药物就是重磅抗PD-1抗体Keytruda。在Perlmutter博士的领导下，Keytruda已经成为癌症免疫疗法的基石性疗法之一，在全球范围内改变了癌症的治疗格局。

从默沙东实验室退休不久，Perlmutter博士成为Eikon Therapeutics公司的首席执行官，将领导该公司利用超分辨率荧光显微技术，开发创新疗法。

Aviv Regev博士是基因泰克早期研发负责人。她站在利用计算机工具和机器学习研究人类生物学的最前沿。她是人类细胞图谱（Human Cell Atlas）项目的发起人之一，这一项目将对人体内所有的细胞在单细胞水平，以及在组织环境下的生物学特征和基因组学特征进行详细的分析。从而构建一个描绘出人体中每个细胞特征和它们与其它细胞相互作用的“全景图”，为理解人类健康，诊断、监控和治疗疾病奠定基础。

Regev博士认为，计算技术的进步和大量数据的获取，有望改变药物开发的未来。

Jude Samulski博士是腺相关病毒（AAV）研究的先驱。他在上世纪80年代做研究生的时候分离了第一个AAV的基因组。这一发现让研究人员可以开始设计将AAV转变为基因递送工具。AAV载体目前是递送基因疗法的主要载体工具之一。

他联合创立了Asklepios BioPharmaceutical（AskBio）公司，致力于开发新型AAV载体作为递送基因疗法的工具。AskBio公司的技术被包括拜耳、辉瑞、武田、诺华在内的多家公司采用。去年10月，拜耳公司斥资约40亿美元，收购了AskBio公司。

Richard Scheller博士曾经是基因泰克早期研发负责人。在2014年从基因泰克退休之后，他加入了23andMe公司。23andMe公司最初通过直接向消费者提供基因组测序服务，为消费者提供与他们健康和疾病相关的遗传学信息。它积累的大量消费者基因组数据，成为发掘潜在创新疗法的“金矿”。Richard Scheller博士加入23andMe公司之后，帮助创建了该公司的疗法开发部，与葛兰素史克等医药公司合作，让基于基因组数据库信息发现创新疗法成为可能。

去年，该公司达到疗法开发的重要里程碑，首次将基于该公司基因组数据库开发的靶向IL-36的双特异性抗体授权给Almirall公司继续开发。

David Schenkein博士目前是GV生命科学投资团队的负责人。他是一名血液学家和医学肿瘤学家。在2009年，他成为Agios Therapeutics公司的首席执行官，那时这家初创公司只有10个员工。在他的带领下，Agios如今已经有超过500名员工，并且开发出两款靶向肿瘤代谢的创新抗癌疗法。

George Yancopoulos博士是再生元（Regeneron）公司的联合创始人、总裁和首席科学官。他与他的团队是该公司9款FDA批准药物的主要发明人，并且构建了再生元公司的奠基技术平台，加快了创新药物的开发。

该公司的一个重要技术平台是通过转基因手段构建了拥有人类免疫系统的小鼠模型。这一模型能够通过在小鼠中引入抗原，生成针对抗原的人源化单克隆抗体。它对单克隆抗体疗法的开发产生了重大影响。该公司开发的新冠病毒抗体疗法 REGEN-COV就使用了这一抗体开发技术平台。

Endpoints News发表的文章指出，这些研发掌门人共有的特征是坚持、合作、和对新点子不懈的追求。他们打开了通过新药物研究领域的大门，为目前在临床试验中进行的开发活动奠定了基础。

文中照片来自各人工作单位官网

▎药明康德内容团队编辑

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