【韦立得成份】化学名：丙-2-基N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)分子量：C21H29O5N6P・1/2(C4H4O4)

【韦立得性状】韦立得为黄色、圆形的薄膜衣片。除去包衣后，呈白色或类白色。片剂直径8mm，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“25”。

【韦立得适应症】富马酸丙酚替诺福韦片适于治疗成人和青少年（年龄12岁及以上，体重至少为35kg）慢性乙型肝炎。

【韦立得规格】韦立得含富马酸丙酚替诺福韦，以丙酚替诺福韦计为25mg

【韦立得用法用量】应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。成人和青少年（年龄为12岁及以上且体重至少为35kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。漏服剂量如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足18小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间18小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后1小时内呕吐，则该患者应再服用一片。如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过1小时呕吐，则该患者无需再服用一片。特殊人群老年人无需针对年龄为65岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见[药理毒理]）。肾功能损害对于肌酐清除率(CrCl)估计值≥15mL/min的成人或青少年（年龄至少为12岁，并且体重至少为35kg）或CrCl

【韦立得不良反应】海外患者的安全性特征总结不良反应评估基于2项对照3期研究中的汇总安全性数据，研究中866名HBV感染患者以双盲方式接受丙酚替诺福韦25mg每日一次治疗至第96周（盲态研究药物暴露的中位持续时间为104周）。最常报告的不良反应为头痛(12％)、恶心(6％)和疲劳(6％)。第96周后，患者继续接受其原始盲态治疗或接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗。在双盲期第96周至第120周，在接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗的受试者亚组中未发现富马酸丙酚替诺福韦片的其他不良反应（参见[药理毒理]）。不良反应总结表在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替诺福韦时，已发现了以下药品不良反应（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见(≥1/10)、常见（≥1/100至

【韦立得禁忌】对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。

【韦立得注意事项】1、肝炎恶化停止治疗后突发警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中HBVDNA水平升高相关）。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少6个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝病突发尤其严重，有时甚至致命。治疗期间突发慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清ALT增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。2、HBV传播必须告知患者富马酸丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播HBV的风险。必须继续采取适当预防措施。3、失代偿性肝病患者对于患有失代偿性肝病以及ChildPughTurcotte(CPT)评分>9（即C级）的HBV感染患者，尚无富马酸丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数（参见[药理毒理]）。4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸丙酚替诺福韦片治疗。5、肾功能损害肌酐清除率

【韦立得儿童用药】尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在12岁以下或体重

【韦立得老年患者用药】无需针对年龄为65岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见[药理毒理]）。

【韦立得孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。不过，大量关于孕妇的数据（超过1000例暴露结局）表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见[药理毒理]）。如有必要，可考虑在妊娠期间使用富马酸丙酚替诺福韦片。哺乳尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳汁中。但是，动物研究结果已表明，替诺福韦可分泌至乳汁中。关于替诺福韦在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分。不能排除对哺乳期儿童的风险。因此，哺乳期间不应使用富马酸丙酚替诺福韦片。生育力尚无富马酸丙酚替诺福韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明丙酚替诺福韦会对生育力产生有害影响。

【韦立得药物相互作用】仅在成人中进行了相互作用研究。富马酸丙酚替诺福韦片不应与含富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或阿德福韦酯的药品合用。可能影响丙酚替诺福韦的药品丙酚替诺福韦由P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运。预计P-gp诱导剂类药品会降低丙酚替诺福韦血浆浓度，这可能导致富马酸丙酚替诺福韦片失去疗效（见表2）。富马酸丙酚替诺福韦片与抑制P-gp和/或BCRP的药品合用可能增加丙酚替诺福韦血浆浓度。在体外，丙酚替诺福韦是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替诺福韦的体内分布可能会受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影响。丙酚替诺福韦对其他药品的影响在体外，丙酚替诺福韦不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内，其也并非CYP3A的抑制剂或诱导剂。在体外，丙酚替诺福韦不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)1A1的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。下表2中总结了富马酸丙酚替诺福韦片与可能合用的药品之间的药物相互作用信息（“↑”表示增加，“↓”表示降低，“←→”表示无变化“b.i.d.”表示每日两次，“s.d.”表示单次给药，“q.d.”表示每日一次；“IV”表示静脉方式）。所述药物相互作用基于采用丙酚替诺福韦开展的研究得出，或者是使用富马酸丙酚替诺福韦片时可能出现的药物相互作用。详见说明书。

【韦立得药物过量】如果发生药物过量，则必须监测患者是否有毒性迹象（参见不[不良反应]）。富马酸丙酚替诺福韦片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。替诺福韦可通过血液透析有效清除，提取系数约为54％。尚不清楚腹膜透析是否能够去除替诺福韦。

【韦立得药理毒理】药理作用作用机制丙酚替诺福韦是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体（2‘-脱氧腺苷一磷酸类似物）。丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA（这会导致DNA链终止），从而抑制HBV复制。替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV-1和HIV-2）有特异性活性。基于包括线粒体DNA分析在内的多项试验，二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶（包括线粒体DNA聚合酶γ）的一种弱抑制剂，且在体外无线粒体毒性迹象。抗病毒活性在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC50（50％有效浓度）值范围为34.7至134.4nM，EC50总体平均值为86.6nM。HepG2细胞中的CC50（50％细胞毒性浓度）>44400nM。耐药性在对接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者进行的汇总分析中，针对出现病毒学突破（HBVDNA

【韦立得药代动力学】药物治疗组：全身用抗病毒药物，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂；ATC代码：J05AF13。吸收向空腹状态下的慢性乙型肝炎成年患者经口给予富马酸替诺福韦片后，约在给药后0.48小时观察到丙酚替诺福韦血浆浓度峰值。基于3期海外CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=698)和替诺福韦(N=856)的平均稳态AUC0-24分别为0.22μg・hr/mL和0.32μg・hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18和0.02μg/mL。相对于空腹条件，随高脂肪餐给予单剂量富马酸丙酚替诺福韦片使丙酚替诺福韦暴露量增加65％。基于3期中国大陆CHB受试者群体药代动力学分析，丙酚替诺福韦(N=180)和替诺福韦(N=225)的平均稳态AUC0-24分别为0.17μg・hr/mL和0.26μg・hr/mL。丙酚替诺福韦和替诺福韦的稳态Cmax分别为0.18和0.02μg/mL。分布临床试验期间采集的样品中，丙酚替诺福韦与人血浆蛋白的结合率约为80％。替诺福韦与人血浆蛋白的结合率低于0.7％，且在0.01-25μg/mL的范围内与浓度无关。生物转化代谢是人体内丙酚替诺福韦的主要消除途径，占口服剂量的比例>80％。体外研究已表明，丙酚替诺福韦通过肝细胞内的羧酸酯酶-1以及PBMC和巨噬细胞内的组织蛋白酶A代谢为替诺福韦（主要代谢产物）。在体内，丙酚替诺福韦在细胞内水解形成替诺福韦（主要代谢产物），后者经磷酸化后形成活性代谢产物二磷酸替诺福韦。在体外，丙酚替诺福韦不会由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代谢。极少量的丙酚替诺福韦被CYP3A4代谢。消除完整丙酚替诺福韦的肾排泄是次要途径，在尿中消除的剂量15但

【韦立得贮藏】30°C以下保存

【韦立得包装】高密度聚乙烯(HDPE)瓶，使用带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖密封。每瓶均含硅胶干燥剂和聚酯棉塞。提供以下包装规格：每盒内含有1瓶，每瓶含30片薄膜衣片。每盒内含有1瓶，每瓶含14片薄膜衣片。

【韦立得有效期】48个月

【韦立得批准文号】H20180060

【韦立得生产企业】PatheonInc.