他克莫司是治疗风湿病一个重要武器，其作用机制和使用注意事项概括如下。中山大学附属第六医院风湿免疫科黄建林

1.他克莫司的作用机制是什么？

他克莫司(Tacrolimus，又称FK506、普乐可复)是一种大环内酯类抗生素，是筑波链霉菌的代谢产物。1984年藤泽公司在日本大阪筑波地区的土壤样本中分离出筑波链霉菌，提取其代谢产物，通过发酵、纯化，分离出FK506。FK506作为一种钙调蛋白抑制剂，由于其高度亲脂性，可以不需与任何细胞表面受体结合，就能够很容易地穿越细胞膜进入细胞内，与胞浆内亲免素FK506结合蛋白相结合，抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，降低IL-2的转录水平，抑制活化T细胞核因子(NF-AT)的活性，从而抑制T细胞的活化，FK506还可以抑制活化的T细胞产生TNF-α和IFN-γ。另外研究发现FK506还能显著抑制Th2细胞IL-10的产生，从而减少B细胞产生自身抗体。

FK506作为一种T细胞特异性的钙调蛋白抑制剂，与CsA(Cyclosporine A)有相似的免疫抑制活性，但是体内和体外研究均显示FK506的免疫抑制作用比CsA强10-100倍。

2.他克莫司已试用于治疗哪些风湿性疾病？有什么经验？

1989年FK506即作为免疫抑制剂。应用于肝移植等多种脏器移植中。初期国内外有少数临床应用在多发性硬化、溃疡性结肠炎、慢性活动性肝炎、银屑病和初发1型糖尿病的治疗中的经验，显示出一定疗效。此后，在风湿病的治疗领域中开始了更多的尝试，包括试用于难治或重症系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎和系统性硬化。根据目前资料，该药物有如下一些特点:①免疫抑制作用强，在其他免疫抑制剂治疗无效时可试用；②用药剂量小，不良反应发生率低；③细菌和病毒感染率较低。有关上述治疗经验值得进一步探讨。

3.他克莫司治疗狼疮肾炎时可采用什么给药方案？

FK506起始剂量0.1mg/(kg·d)，分2次口服，间隔12小时空腹服用。最好用水送服，至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。服药3天后抽血检测服药12 h后全血药物谷浓度，要求FK506谷浓度5～15 ng／ml。如浓度过低，可提高药物剂量，但最大不超过0.15mg/(kg·d)。治疗至少3个月，如果患者获得完全缓解，FK506减量至0.08mg/(kg.d)，血浓度维持在5-15ng/ml维持治疗。出现下列情况及时调整FK506剂量：①血药浓度15ng/ml时，FK506减半，并复查血药浓度；②SCr升高超过基础值的30％，并超过正常范围时，剂量减半，一周后复查血药浓度，如恢复正常，可继续治疗；如SCr进一步升高，则停用FK506；③并发高糖血症时，FK506剂量减半，如血糖渐恢复正常，可继续使用，否则退出治疗；④出现心律失常、肝功能损害、WBC减少(