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近日，罗氏宣布FDA已接受其CD20xCD3双抗Mosunetuzumab（Lunsumio®）治疗非霍奇金淋巴瘤的BLA，并授予优先审评资格，预计将在2022年12月29日之前作出审批决定。

Mosunetuzumab作用机制

6月8日，Mosunetuzumab在欧盟获得附条件上市批准，用于治疗此前接受过至少两次全身治疗的滤泡性淋巴瘤（FL），批准主要基于 I/II 期临床试验 GO29781 研究。

GO29781 研究（NCT02500407）是一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，评估 Lunsumio®（mosunetuzumab）在复发性或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。

试验设计&给药方案

从早先披露的数据来看，Mosunetuzumab单药方案在62例既往接受≥2线全身治疗的R/R FL患者中实现了较高的缓解率：所有FL患者的ORR为67.7%，CR率为51.6%。

在高风险人群中观察到与总体人群一致的CR率，包括双重难治性疾病、POD24、PI3K抑制剂难治性和既往接受CAR-T治疗的人群。

据最新披露的数据，Lunsumio在接受过多种先前治疗的FL患者中诱导了高完全反应率，并且具有良好的耐受性。

中位随访 18.3 个月后，反应者的中位反应持续时间（mDoR）为 22.8 个月（95% CI：9.7-不可估计），完全反应率为 60%（n=54/90），客观反映率为 80% (n = 72/90)。最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（39%），通常为低级别（2 级：14%），并在治疗结束时消退。其他常见 (≥ 20%) AE 包括中性粒细胞减少、发热、低磷血症和头痛。

Lunsumio目前仍在开展联合来那度胺对比利妥昔单抗联合来那度胺用于接受≥1线系统治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤患者的III期研究（CELESTIMO）、以及联合Polivy (CD79b抗体偶联药物)治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)的疗效研究等。

该药物对接受CAR-T细胞疗法后淋巴瘤进展的患者也能实现持久的完全缓解，对CAR-T疗法带来了一定冲击。毕竟该双抗在安全性上完胜CAR-T，操作要求也较低，只需静脉注射且更易规模化生产，另外成本&定价也完胜CAR-T，在疗效差距不大的情况下，有望抢夺CAR-T的市场份额。

Glofitamab

Glofitamab是罗氏的一款2:1型CD20/CD3靶向的T细胞双特异性抗体，旨在引导T细胞参与并消除恶性B细胞。它被设计为同时与CD20（一种在大多数B细胞恶性肿瘤中表达的B细胞表面蛋白）和CD3（T细胞表面TCR的一个组成部分）结合。Glofitamab配备了一个Fc区域，该区域被设计为取消FcγRs和C1q的结合，同时保持FcRn的结合，这可能延长循环半衰期。

Glofitamab有2个Fab臂用于结合B细胞上的CD20，以及1个Fab臂用于结合T细胞上的CD3。CD3结合臂通过一个短的柔性连接体以头到尾的方式直接与其中一个CD20结合臂融合。这种独特的结构允许与CD20的高活性结合，即使在效应物:目标物（E：T）细胞比例较低的情况下，也能产生对B细胞的活性。

在与B细胞上的CD20和T细胞上的CD3结合后，glofitamab可诱导T细胞的激活，随后在这两个细胞之间形成免疫突触。穿孔素在结合的B细胞表面形成大的跨膜孔，允许颗粒酶进入细胞。颗粒酶引发一系列的生化反应，导致B细胞裂解。

在多种B细胞恶性肿瘤的临床前模型中，glofitamab的给药导致B细胞的杀伤和肿瘤的消退。临床前模型还表明，glofitamab的活性会导致激活部位的T细胞增殖/扩大，并增加肿瘤内T细胞的浸润。

在2022年ASCO和EHA两个会议上，罗氏公布了glofitamab治疗侵袭性淋巴瘤的2期临床关键数据。

关键II期NP30179扩展研究纳入了大量预处理和高度难治性DLBCL患者，其中58.3%的患者对其初始治疗难治，约三分之一的患者曾接受过CAR T细胞治疗，经过中位随访12.6个月后，39.4%的患者（n=61/155）实现了CR（主要疗效终点），其中一半（51.6%；n=80/155）实现了总体反应（ORR 次要疗效终点）。77.6%的CR在12个月时仍然持续，完全反应的中位持续时间尚未达到(16.8个月，不可评估）。

在亚组分析中可以看到，与未经CAR-T治疗的患者相比，前期接受过CAR-T治疗的患者CR率较低；复发患者较难治患者更易获得治疗反应，CR率更高。

停止治疗后，完全反应的持久性优于部分反应，可见DoCR较DoR曲线更佳，目前中位随访时间为12个月，入组患者每3个月随访一次，在完成整个治疗后2-3年、甚至4年仍处于缓解状态。

细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的不良事件，发生在63.0%的患者身上，主要是1级[47.4%]或2级[11.7%]，有一名患者因CRS而终止，3级以上CRS的发生率为3.9%，没有5级事件。

NP30179研究的数据已经提交给欧洲药品管理局（EMA）审批，并计划在今年提交给全球其他卫生机构，包括美国食品和药物管理局（FDA）。

glofitamab的总体反应数据没有击败艾伯维和Genmab的双抗epcoritamab（ORR 63.1%）；且安全性略差（后文有详细数据）。

此外，Glofitamab联合Polatuzumab vedotin在R/R DLBCL中的Ib期临床研究显示，尽管只是初步的研究结果，79.6% 的OR率（51% CR，28.6% PR）已相当可观。因此双特异性抗体联合另一个特异性靶点，如CD19，或联合CAR-T治疗，或许也可从中获益。

其他在研CD20/CD3双抗

Odronextamab

再生元的Odronextamab （REGN1979）是一款处于临床研究阶段的CD20/CD3双特异性单克隆抗体，包含了靶向CD20的重链、靶向CD3的重链以及靶向CD3的共同轻链，同时在靶向CD3的重链Fc区引入氨基酸取代，并且由全人源IgG4构建，降低了Fc区的效应子功能。

这款双抗依靠再生元的Veloci-Bi双特异性抗体平台开发，再鼎医药以1.9亿美元总金额获得大中华区开发权益。

REGN1979最早在2019年美国血液协会年会上被公众悉知，由美国生物制药公司再生元 （Regeneron）公布了其I期概念验证研究的数据，对两种最常见的NHL——FL和DLBCL的治疗具有积极的临床结果。

2021年10月，REGN1979潜在注册性全球II期研究完成大中华区首例患者给药。目前处于III期临床试验阶段。

epcoritamab

艾伯维和Genmab的epcoritamab（DuoBody®-CD3xCD20）是一种在研的IgG1双特异性抗体，使用Genmab专有的DuoBody技术创建。DuoBody-CD3技术旨在选择性地将细胞毒性T细胞引导至肿瘤，从而引发针对恶性细胞的免疫反应。epcoritamab旨在同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，并诱导T细胞介导的淋巴瘤B细胞杀伤作用。

epcoritamab治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）EPCORE NHL-1 2期临床试验设计、结果数据如下：

2022年6月，两家联合公布了epcoritamab治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）EPCORE NHL-1 2期临床试验大细胞淋巴瘤（LBCL）扩展队列的初步结果。数据显示，在先前接受过至少2线抗淋巴瘤治疗（包括CAR-T细胞治疗）的复发/难治性LBCL患者中，epcoritamab显示出疗效和持久缓解。

该研究队列包括157名复发/难治性LBCL患者，先前治疗的中位数为3次，总缓解率（ORR）为63%，完全缓解率（CR）为39%。基线特征包括：61%的患者对初始治疗无效，20%曾接受过自体干细胞移植（ASCT），39%接受过CAR-T细胞治疗（75%对CAR-T治疗无效）。

先前没有接受过CAR-T细胞治疗的患者中，ORR为69%、CR为42%；先前接受过CAR-T细胞治疗的患者中，ORR为54%、CR为34%。中位随访10.7个月，中位缓解持续时间（mDOR）估计为12个月；在达到CR的患者中，mDOR尚未达到，89%的患者在9个月时仍处于CR状态。

epcoritamab的安全性与先前的研究结果一致。大多数治疗期间不良事件（TEAE）发生在治疗的前12周，并已得到解决。任何级别的最常见TEAE（发生率≥15%）包括细胞因子释放综合征（CRS，49.7%）、发热（23.6%）、疲劳（22.9%）、中性粒细胞减少症（21.7%）、腹泻（20.4%）、注射部位反应（19.7%）、恶心（19.7%）和贫血（17.8%）。最常见的3级或4级TEAE（≥5%）包括中性粒细胞减少（14.6%）、贫血（10.2%）、中性粒细胞计数减少（6.4%）和血小板减少（5.7%）。观察到的3级CRS为2.5%。未观察到4/5级CRS。

该药物目前正在进行多项临床研究，包括复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的3期研究。此外，针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）（包括慢性淋巴细胞白血病（CLL））的1/2期临床研究以及与B-NHL的标准护理疗法相结合的研究正在进行中。

GB261

嘉和生物的GB261(CD20/CD3)是一款差异化设计的新型双特异性抗体。

CD3双抗的疗效及副作用控制一直是难点，GB261是第一个具有极低的CD3结合亲和力同时维持Fc效应功能(ADCC和CDC)的CD3双抗。通过体外和体内模型，GB261显著抑制利妥昔单抗耐药癌细胞的增殖。

GB261诱导hPBMC和猴子体内低水平的细胞因子产生，表明CRS的发生率较低。因此，GB261是一种非常有前途的双特异性B细胞恶性肿瘤治疗抗体，有望最终成为更有效、更安全的一类T细胞接合器（T Cell Engager）治疗药物，为当前一线治疗耐药后的患者带来新的希望。

GB261已于2021年10月在澳大利亚完成首次人体临床试验(FIH)的首位患者给药，目前也已获得国家药品监督管理局(NMPA)I/II期临床试验许可。这项临床试验申请于2022年3月18日获得NMPA药品审评中心(CDE)受理，用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)和慢性淋巴细胞白血病╱小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者的治疗。

EX103

爱思迈生物的EX103是基于四链双特异性抗体平台ExMab®开发的，在两条重链上分别引入负电荷或正电荷的突变位点，使得两条链结通过静电吸引，并解决了轻链与重链错配问题，提升了正确装配的双特异性抗体纯度。

EX103在临床前研究中表现出较好的疗效和安全性，其细胞因子的释放水平仅有国际同类产品的六分之一。

2021年7月，EX103获批临床，用于治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者。目前，其临床I期试验正快速推进中。

CM355

22年1月，诺诚健华和康诺亚双方合资公司天诺健成研发的CD20xCD3双特异性抗体CM355在中国完成首例患者给药。CM355特异性结合CD20阳性靶细胞和CD3阳性T细胞，将免疫T细胞招募至靶细胞周围，激活T细胞，诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞，用于治疗CD20+B细胞血液瘤。

TQB282

2021年7月29日，正大天晴TQB2825的临床试验申请获得NMPA的默示许可。该CD3/CD20双抗由药明生物研发，专利权归正大天晴所有，采用药明生物WuXiBody双抗技术平台构建。价态设计上，采用2:1 TCB设计。CD3抗体来自杂交瘤，CD20抗体序列来自奥法木单抗或利妥昔单抗。

JS203

JS203是君实生物的重组人源化抗CD20和CD3双特异性抗体，主要用于复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。JS203由抗CD20段和抗CD3段组成，通过联结并活化T细胞(结合CD3)和淋巴瘤细胞(结合CD20)，可有效促进T细胞杀伤淋巴瘤细胞。临床前体内药效试验显示，JS203具有显著的抑瘤效果。此外，动物对JS203的耐受性良好。

2022年5月，君实生物公告称收到国家药品监督管理局核准签发的《受理通知书》，注射用JS203的临床试验申请获得受理。

原文及相关文件详情参见wx gongzhonghao：药研网

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