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在合成化学中，开发条件温和、原子经济和步骤经济的催化策略，以利用大宗原料合成高附加值化学品具有重要的意义。硫酯不仅在有机合成中有广泛的应用，而且在材料、食品和生物学等领域中至关重要。

近日，新加坡国立大学的吴杰课题组研究报道了一种高效合成高附加值硫酯产物合成策略，将工业废料硫粉直接利用起来参与光化学反应。通过光催化氢原子转移（HAT）将原料醛、烯烃或炔烃和单质硫进行三组分偶联。该策略从简单的大宗原料（如乙烯和乙炔）到复杂的药物分子均可应用，它的合成价值更是在药物分子esonarimod（抗风湿药物）的两步合成中得到证明。相关研究成果在《美国化学会志》（ J. Am. Chem. Soc.）期刊上发表。

受到硫醇-烯点击化学的启发，对羰基硫自由基中间体是否具有类似的反应活性进行了研究，报道了一种基于羰基硫自由基中间体的硫酯合成方法。该方法通过光催化氢原子转移（HAT）将原料醛、烯烃或炔烃和单质硫进行三组分偶联(图 1B)。单质硫高效、高选择性地捕捉HAT之后产生的酰基自由基，实现酰基自由基到羰基硫自由基的极性反转。该策略从简单的大宗原料（如乙烯和乙炔）到复杂的药物分子均可应用，具有非常广泛的底物范围。除此之外，该合成策略还可以进一步扩展到内硫酯、硫酯聚合物和硫代羧酸的合成，并且也能直接通过两步合成获得药物分子esonarimod（抗风湿药物）。机理研究表明，使用单质硫来捕获酰基自由基在热力学和动力学上都有利，这说明了该方法在合成含硫分子方面具有巨大的潜力。相关研究成果在《美国化学会志》（ J. Am. Chem. Soc.）期刊上发表。

图1研究背景及本文工作

受到硫醇-烯点击化学的启发，作者对羰基硫自由基中间体是否具有类似的反应活性进行了研究。作者首先使用单质硫（S 8）作为硫源，同时将3-苯基丙醛（1a）和含羟基官能团（传统上利用硫醇亲核来合成硫脂方法不兼容）的烯烃（2a）作为模板反应的原料，对反应进行大量的条件筛选，最终确定十钨酸四正丁基铵(TBADT)是最佳的光催化剂，乙腈为溶剂，室温390 nm光照条件下获得最优产率。在优化条件下，作者探索了反应的底物普适性和官能团兼容性。如图2所示，从相应的烯烃、炔烃和醛底物，以中等至良好产率，有效合成了产物硫酯。值得注意的是，乙烯气体也可在常压下参与反应，以良好的产率得到乙基硫酯(3ai-3al)。此策略提供了将乙烯直接转化为增值化学品操作简单且原子经济的新途径。在醛的适用底物中，值得注意的是，最具有挑战性的三级醛也能兼容在体系中，该类醛底物经HAT后产生的酰基自由基倾向于脱羰基形成稳定的三级碳自由基。然而，在该的反应条件下，没有检测到任何脱羰副产物（3bf，3bg）。这表明与脱羰相比，单质硫捕获醛基自由基的效率更高。尽管在此催化条件下部分醛基底物的C（sp 3)−H也可作为HAT的活化位点，但是从结果来看，仅检测到微量或非常低产率的硫醚产物，进一步验证了单质硫对醛基自由基的高选择性。

图2.底物范围

图3合成应用

该合成策略在对复杂药物和天然产物进行后期修饰时（4-15），也展现出好的兼容性（图3A），相较于传统硫酯合成方法具有明显优越性。重要的是，通过硫酯键链接，将两种药物高效结合（15-18），表明将该方法在制备抗体-药物偶联物和生物分子标记中具有巨大潜力。除此之外，利用分子内羰基硫自由基的加成环化（图3B），这种光催化HAT策略可以成功构建各种具有不同大小的环内硫酯产物(19-24)。聚合反应（图 3C）获得的硫酯聚合物可以简单地通过水解、氨解、硫解和氧化裂解等方法进行聚合物降解，表明我们的方法在合成环保材料方面具有不错的潜力。其他SOMOphile参与的三组分偶联，例如通过烯丙基苯基砜(29)生成了烯丙基硫酯(30)，以及在没有烯烃的情况下生成重要酰硫试剂硫代羧酸(31)，均表明该催化方法用于生产高价值含硫产品的巨大潜力（图 3D）。作者还通过后续Fukuyama 偶联合成常用光催化剂（33），两步合成抗风湿药esonarimod（35）证明了该方法的合成价值（图3E）。

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（图4）。首先将TEMPO（0.2 equiv）作为自由基捕获剂添加到反应体系中，得到14%的TEMPO-酰基加成产物(36)，表明反应过程中酰基自由基中间体的存在（图 4A）。同时，通过高分辨质谱检测到的TEMPO-碳加成产物(37)和自由基开环产物(38)也支持了羰基硫自由基对烯烃加成的反应路径。缩短反应时间检测到的硫代羧酸（40）揭示其在反应过程中作为HAT试剂的可能（图 4C）。氘代实验表明RHAT过程的氢源可能来自于是醛或体系中微量存在的水，而不是溶剂CH 3CN（图4D）。结合DFT计算(图4F)，提出了可能的机理，并对反应的特殊选择性进行了解释。如图4E所示，首先受光激发的*[W 10O 32] 4-和醛底物进行HAT获得酰基INT1和中间体H +[W 10O 32] 5-，然后亲核的酰基自由基INT1与单质硫反应，生成硫自由基中间体INT2。理论计算数据显示与通过过渡态TS3'将INT1加成到烯烃中相比，过渡态TS1与元素硫反应的能垒仅为8.58kcal·mol -1，从其ΔΔG* = 6.12 kcal·mol -1判断，快了约3x10 4倍。此外，INT2是一个相对稳定的中间体，表明这一步热力学和动力学上都是有利的，这再次证明了单质硫可以高效捕获酰基自由基。INT2中间体通过S 8分子内环化脱硫得到羰基硫自由基INT3，该过程中具有最高的全局势垒，是决速步骤。随后，亲电自由基INT3对烯烃双键加成得到碳自由基中间体INT5（能垒仅为 7.11 kcal·mol -1）。与此同时，INT3还可充当氧化剂实现光催化剂TBADT的再生，以及作为HAT试剂攫取醛基的氢原子，从而产生亲核酰基自由基INT1并得到硫代羧酸INT4。最终亲核的碳自由基中间体INT5和硫代羧酸INT4之间的极性匹配发生HAT获得最终硫脂产物。

图4机理研究

该研究利用单质硫高效、选择性地获得羰基硫自由基，具有重要的合成意义，有望为含硫分子在有机合成、药物和功能材料领域中开辟新的机遇。

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来源：高分子科学前沿

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