因为铲除了罪犯卢世明，探长顾远升任督察长，副探长康一臣因父亲离世，无奈继承万贯家业。 新任公董局董事卢世君的出现让巡捕房的气氛变得凝重，因他不仅是卢世明的胞兄，还是车素薇曾经失踪的未婚夫。他的出现，不知是为了复仇顾远还是重新获取车素薇的芳心。 康一臣在豪宅内举办名媛派对，然而现场一名女子意外暴毙。根据车素薇的尸检解剖，死者死于心衰，系体内大量寄生虫引起，好似中蛊一般。根据调查，顾远发现寄生虫与死者脖子上的特殊血坠有关。血坠是最近在名媛圈里流行起来的奢侈品，来路不明。车素薇通过线索发现血坠与神秘组织“心悦堂”有关，决定涉险卧底进入心悦堂老巢一探究竟。

顾远在下水道发现一名浑身带血的女子李思敏。李思敏失忆记不得自己身世。善良的顾远将无处可去的李思敏留在身边暂且照顾，意外发现其有着不俗的身手和洞察力。 车素薇在心悦堂很受主理人梅姐青睐，两人很快以姐妹相称。期间车素薇发现了梅姐通过血坠控制人心肆意敛财的行径，并发觉心悦堂与蛊毒命案有关。 车素薇利用智慧给顾远留下线索，却在后续调查中败露卧底身份。关键时刻顾远找到“心悦堂”所在地将梅姐等人逮捕。可此时的车素薇却因为遭到监禁虐待，已经晕厥过去。

梅姐在抓捕现场突然中蛊而亡，蛊毒案更加扑朔迷离。 车素薇住院调养，卢世君前来探望真情流露希望得到原谅。车素薇装睡不理，但心中想起当年两人恩爱往事不禁眼含泪水。 李思敏在破案中展现出更多能力，最终成为了顾远的助手。 顾远就寄生虫一事请教医馆高人崔大师，被告知虫卵竟出自遥远的云南虫蛊蛊术。期间发现医馆内的盲人按摩师刘书恒也曾在心悦堂为信徒出诊过。与此同时，车素薇在刘书恒处接受按摩治时也对其产生怀疑。 顾远和车素薇前往调查刘书恒，刘书恒利用蛊物袭击两人却仍被抓获。刘书恒承认犯罪事实，但顾远经过推理，觉得刘书恒在撒谎。

经过调查，顾远和车素薇查到了另一个嫌疑人孙艳丽所在，可她却逃脱了。而刘书恒改口说是他指使孙艳丽犯罪，顾远设计假装枪决刘书恒，吸引孙艳丽出现，可没想到现场车素薇却蛊毒发作倒下。 车素薇蛊毒发作，没想到刘书恒提出要救车素薇，经过抢救车素薇状态暂时平缓，但依旧没脱离生命危险。顾远带着车素薇刘书恒来到中蛊的墓室，刘书恒意识到此蛊可怕，只能转移，不能根除。 而此时孙艳丽出现，带走了刘书恒。车素薇蛊毒发作，顾远将车素薇的蛊毒转移到了自己的身上。 另一边康一臣作为商会代表则和魁帮发生冲突，双方矛盾加剧。

孙艳丽和刘书恒最终被巡捕房人员包围，顾远推断出两人曾是情侣。 原来两人曾是相爱的同门师兄妹，但孙艳丽热衷蛊毒违背师门训诫。刘书恒承担责任被逐出师门。孙艳丽寻找刘书恒的过程中发现有人对他进行污辱调戏，因此下蛊报复，却让刘书恒背负了罪名。 蛊毒案终于破获，卢世君表彰顾远，并告诉顾远自己当初离开车素薇原因。希望顾远帮助自己得到车素薇谅解。顾远让卢世君真心相待车素薇，自然会水到渠成。卢世君去车素薇家里请求原谅，但车素薇将他赶走。 另一边康一臣利用计谋，解决了商会中魁帮安插的内鬼，稳定了商会。康一臣经历此事后，最终遵循内心，重新回到了热爱的巡捕房内担任探长。

国外的吸血鬼电影引进到上海租界上映，掀起观影热潮。而此时租界却发生两起命案，其作案手法，与电影中的吸血鬼杀人极为相似，一时间吸血鬼袭击租界的传闻满天飞。 顾远等人更是在电影院亲眼目睹“吸血鬼”杀人。经过调查，顾远将嫌疑人锁定到出演吸血鬼电影的演员Lisa身上。 通过跟踪，顾远和李思敏发现Lisa前往黑市购买鲜血。而在调查黑市过程中，两人行踪暴露，被关在冷库中生命垂危。

冷库内温度极低，顾远李思敏体温急剧下降，两人只能拥抱取暖。但李思敏已经进入低温的昏睡状态有生命危险。 危机时刻，康一臣带人解救了顾远和李思敏。而车素薇带人抓捕Lisa，Lisa正在用买来的血液沐浴，似乎她就是真正的吸血鬼。但是巡捕房将她逮捕后，发现Lisa已经精神失常，她喜欢人血，但并没有扮成“吸血鬼”杀人的行为。 与此同时，一所孤儿学校的几个孩子丢失。巡捕房调查发现，孩子们的生活轨迹有些诡异，并不像偶然走失。孤儿院的院长，似乎对实情有所隐瞒。 孩子们正在流浪街头，遭到小混混的威胁。危难关头，康一臣等人从小混混手中解救了孩子，带回了孤儿院。但带头出走的孩子小虎，却依旧下落不明。

车素薇发现孤儿院状况不好，带着巡捕房进行支援。有爱的车素薇陪孩子们玩，发现卢世君最近给孤儿院提供了一些物资，车素薇对其印象开始改观。 又有“吸血鬼”引起的命案发生了，被害者同样是租界女性官员。为了引出“吸血鬼”，李思敏和康一臣假扮成官员在大街上巡逻。但吸血鬼却袭击了正在和车素薇约会的卢世君。卢世君失血过多，抢救过程中车素薇意识到自己还是爱着他。 租界总巡李汉呵斥顾远康一臣办案不利，禁止他们进行案件调查。顾远和康一臣利用智慧，联合曹青萝让其引开李汉。顾远康一臣前往案发现场调查，发现了指向孤儿院的线索。 顾远等人前往孤儿院调查，李汉前来阻止，但此时顾远康一臣已经发现了嫌疑人。

康一臣认定院长是“吸血鬼”，但院长经过自证暂时洗脱嫌疑。而李汉因为迷信国外，请洋人的驱魔人来抓吸血鬼失败成为笑柄，不得已让顾远和康一臣再次查案。 顾远等人布下天罗地网，最终“吸血鬼”在袭击院长后被抓住，此人正是失踪多时的小虎。 小虎承认犯罪事实，并说自己因为渴望喝血十分痛苦。车素薇经过调查，发现小虎是得了血卟啉症，其病理症状，正如电影中吸血鬼的症状一样。 顾远觉得事情另有隐情，但李汉为了邀功执意处刑小虎。关键时刻卢世君苏醒指出凶手其实是院长。原来小虎等孩子是因为吃了贪官下放的坏粮食才得病，院长因此复仇。最终院长死在了逃亡之路上。

经过生死离别，车素薇决定原谅卢世君。卢世君还告诉了顾远一个秘密：顾远家人之死，和朝鲜特工有关。 一款手工香皂风靡租界，这种香皂不仅香气独特，还是由收留残障人士的公益香皂厂生产。而此时发生了几起命案，死者的皮都剥掉。而死者的身份都是流浪人士，为了获取这类人的线索，顾远康一臣决定卧底丐帮。 经过丐帮老蔡的指点，顾远等人捉住了剥皮凶手老耿。老耿供认自己剥皮是因为有人收购人皮。顾远决定找到买家，逮捕犯罪的源头。 此时又有一起剥皮案发生，死者竟然是养尊处优的商人吴三贝。而据吴三贝友人刘厂长所说，吴三贝死前欠了巨额高利贷。