来源：雪球App，作者： 行舟Drug，（https://xueqiu.com/4396147139/149349879）

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注

肿瘤的发病机制复杂。为克服耐药，实现更早期、更深度的疾病缓解，延长疾病缓解时间和患者生存时间，积极探索不同形式的联合用药方案，是抗肿瘤药物研发的必然方向［1］。随着对肿瘤细胞、肿瘤微环境以及它们与宿主免疫系统相互作用的理解不断深入，肿瘤药物的研发策略不断发生转变，越来越多的新药在研发早期即开始探索不同形式的联合给药。常见的联合用药策略包括免疫治疗间联合、免疫治疗联合化疗和抗血管生成药物等。

截至2019 年3 月26 日，按肿瘤适应证检索，在药物临床试验登记与信息公示平台( www． chinadrugtrials．org． cn) 登记的联合用药临床试验高达210 项，以已上市药物间联合用药居多，也不乏未上市药物与已上市药物，或未上市新药间的联合开发。近期国家药品监督管理局药品审评中心接收到的未上市抗肿瘤新药在早期阶段进行联合开发的临床试验申请也日益增多。在这些临床试验申请中，单药的研究进展、临床试验数据质量参差不齐。FDA 在2013 年发布了行业指南《两种或两种以上联合应用的新试验药物的共同开发》草案［2］，对此提供了技术指导。

本文结合中国的新药注册法规要求和抗肿瘤药物的申报现状，对抗肿瘤药物开展联合用药临床研究的申报提出考虑和建议，探讨开展抗肿瘤药物联合试验前应具备的临床和/或临床前数据基础，以协助新药研发企业合理开展新药的联合研发，从而保障受试者利益，合理分配临床试验资源。

1 联合用药分类

联合用药的分类主要基于联合方案中各单药的基本情况。单药的注册情况可以最直接地反映出该产品是否可提供相对充分的安全性和有效性信息，依此对单药进行分类是最为简洁高效的方法。对单药的注册情况分类包括: ① 中国境内已上市。② 中国境内未上市。

需注意的是，这一简单分类不能涵盖对联合用药方案的所有考量维度，同时还需要对各单药的其他信息进行综合评估。① 各单药在目标适应证中的注册情况。某些联合方案的目标适应证非常明确，如具体到瘤种，甚至具体到治疗线数，则需将单药的针对该目标适应证的注册情况纳入考虑。由于有时单药在目标适应证中未成功注册的原因较为复杂，因此除注册状态以外，还可能结合单药在目标适应证中已获得的数据进行分类，如单药已获批目标适应证; 单药未获批目标适应证但已获得全面的安全有效性数据( 包括研究失败) ; 单药未获批目标适应证且处于临床研究早期( 安全有效数据有限) ; 单药未获批目标适应证且尚未开展相关临床研究等。② 各单药的创新程度。产品的创新性在很大程度上决定了可参考信息的多少。如针对全新靶点的创新产品与靶点机制已经过临床研究验证的新药，或处于研发阶段的生物类似药或小分子仿制药，可参考信息的水平差异较大，因此在开展联合用药临床研究前的要求也会有不同。③ 药物类型。单药属于化学药品还是生物制品，在新药研发过程中特征迥异，因此在开展联合用药研究前也可能有不同的考量。

2 联合用药开展临床试验的申报要求

联合用药开展临床试验的前提是各单药处于以下2 种状态之一: ① 在中国递交过新药临床试验申请( IND) 且已获得批准。② 已在中国境内上市。联合用药在开展临床试验前是否需要递交新的IND，主要依据各单药的注册情况及注册需求。在此，以两药联合方案( 产品A + 产品B) 为例推荐两药联合方案开展临床试验前的申报要求，见表1。

上述IND 递交的形式，是在兼顾单药在国内的上市情况，以及申办方对相应适应证需求的情况下提出的整体原则。在实际申报操作过程中，建议申办方在申报前提交沟通交流申请，对联合方案的IND 申报要求及申报资料提前予以明确。

3 具体的技术资料建议

按照上市状态分类的情形下按照表2 提出要求。

在申报开展联合用药开发时，应具备以下条件:① 证明联合用药方案的合理性。② 须获得单药的人体药动学特征、安全性特征、单药的安全剂量范围，并获得相对明确的Ⅱ期推荐剂量( ＲP2D) 。③ 初步获得单药在联合方案拟定目标人群中的量效关系、安全性特征和有效性数据。

需要特别指出的是，对于靶点机制已在其他同类产品的临床研究中获得验证的创新药，通常情况下，同类产品的信息仅能作为参考，不能作为支持该创新药开展联合用药临床试验的结论性依据。对于生物类似药，在完成与原研产品的人体生物等效性( BE) 研究后，若证明二者具有相似的药动学特征，可以引用原研产品已有的文献数据作为申报依据;但是，联合方案适应证最终的获批将以单药作为生物类似药获批为前提。

4 对技术资料建议的解读

联合治疗在肿瘤领域是一种重要的治疗模式;疗效的提高，是促使联合药物开发的重要动力。由于内在耐药性，或在有效治疗的选择性压力下，进化和增殖的肿瘤细胞克隆中会出现大量获得性新抗药性的机制，使得一些药物的潜力未能充分发挥。通过治疗组合可以绕过某些耐药机制，从而产生临床获益［2］。以免疫检查点抑制剂为例，可通过与其他药物联合用药，发挥肿瘤杀伤上的互补作用，从而克服免疫治疗应答率不足的缺陷: 一方面，由于肿瘤逃逸机制可能会涉及多个免疫检查点分子的异常表达，免疫检查点抑制剂间的相互联合治疗，可用于获得疗效的增强，如FDA 批准的2 种免疫治疗药物Opdivo 与Yervoy 联合用于黑色素瘤、晚期肾细胞癌、MSI-H 或dMMＲ 转移性结直肠癌; 另一方面，免疫检查点抑制剂与化疗联合也是一种经典的肿瘤治疗策略，2017 年5 月10 日FDA 加速批准了pembrolizumab(Keytruda) 联合培美曲塞+ 卡铂用于既往晚期非小细胞肺癌( NSCLC) 患者的一线治疗。

然而，肿瘤联合开发不是简单、盲目的药物叠加，而是一个复杂的过程; 在制定治疗癌症的药物组合策略时，往往会面临两方面挑战: 一方面是如何基于合理的机制，寻找恰当的药物组合; 另一方面，是如何设计合理的联合给药方式［2］，这其中包括药物相互作用、联合时序、剂量优化、安全性风险等多个问题，这些问题的解答有赖于对单药信息的掌握。因此，一项严谨的联合开发研究应建立在立题合理、单药特征基本清晰的基础之上进行设计和实施。

立题合理，即联合用药为患者带来有效性方面的获益大于安全风险的增加。应具备联合用药的合理性数据，支持临床联合用药。对于未上市新药，一般会通过非临床研究获得联合用药的合理性数据。应参照ICH S9 中的要求开展非临床研究［3］。通常我们希望按以下3 种情况，对非临床数据提出要求:① 联合用药是全新的作用机制组合，或者国外已有相同作用机制药物的联合用药在开展临床试验，但尚处于早期研究阶段的( 如Ⅰ/Ⅱ期临床) ，应开展非临床药效学研究，以支持联合用药的合理性。② 国外相同机制的联合用药已进入关键性研究阶段的，可借鉴国外研究的数据作为联合用药的合理性依据，但鼓励开展自身的非临床药效学研究。③ 对于国外已有相同作用机制药物联合用药方案获批上市的，不作要求。对于已上市的药物，也可通过总结真实世界中已开展过的联合用药临床实践数据支持联合用药合理性。

单药的特征主要通过单药的Ⅰ期临床试验获得，包括安全剂量范围、单药的安全性特征、药动学特征、量效关系、Ⅱ期临床推荐剂量( ＲP2D) 等。这些信息在设计联合给药的临床试验时，将为联合给药的剂量、给药时序、研究中的安全性风险以及临床期间的风险控制计划，提供宝贵的依据和信号。

在开展联合用药早期研究之前，应对单药在目标适应证的有效性进行初步的探索。表2 中第三步所提及的“初步有效性数据”，不仅包括单药具备疗效的情况，也包括单药疗效不足或单药不具备疗效的情况。获得单药的初步有效性数据，将进一步为两药联合的合理性和必要性提供支持。另一方面，联合用药的后续开发策略与关键性研究设计也有赖于对单药探索的结果。析因研究通常是联合开发的首选设计，应尽可能证明联合治疗中每一种新试验药物的作用和对疗效的贡献。但在某些情况下，如已知单药并不具备抗肿瘤活性或疗效不足时，析因设计则可进行简化。后续联合用药研究的设计类型，将取决于单药在联合用药中的贡献。对于2 种新试验药物在不同情况中的联合应用，下文列举了可能的研究设计。

情况1: 每个新试验药物本身具有抗肿瘤活性且可分别给药，而联合治疗有望获得疗效增加的情况。如果临床前研究、Ⅰ期或其他早期临床研究表明，每个新试验药物本身具有抗肿瘤活性，但联合治疗的活性更大，且不存在发生快速耐药的问题，则应在目标适应证中，采用联合治疗与每种单药以及安慰剂或标准治疗方案( SOC) 进行比较的设计，即ABvs A vs B vs SOC 或安慰剂。

情况2: 当联合治疗中的2 个药物均不能作为单药治疗的情况。如果临床前研究、Ⅰ期或其他早期临床研究表明，联合治疗中的个体新试验药物在所关注疾病的临床试验中均不能单独给药，或可作为单药治疗但给药的时间不足以评估有效性( 如快速发生耐药) ，联合治疗的研究通常设计为联合治疗( AB) 与SOC 直接比较的研究。

情况3: 联合治疗中的一种新试验药物有抗肿瘤活性，另一种无活性或活性很小，主要作用为增强其他药物活性的情况。如果临床前研究、Ⅰ期或其他早期临床研究表明，联合治疗中的一种新试验药物( A) 没有活性或活性很小，而另一种药物( B) 有活性，但联合治疗有显著活性，通常需要对其中有效的药物( B) 进行更为全面的评价，并且一般应首先考虑作为单药进行研究。后续研究中，微效药物( A) 通常不需要再作为单药进行研究，可采取单药、联合治疗和SOC( B vs AB vs SOC) 的3 组比较进行证明。

在设计联合方案时，还应特别关注联合用药的安全性。联合给药时可能会出现单药给药时难以预测、严重的不良反应，应高度重视。联合治疗初始剂量、剂量递增的增幅等主要根据个体新试验药物的Ⅰ期安全性数据进行确定。对于不良反应谱存在重叠的药物，由于可能存在毒性叠加，因此可考虑以低于ＲP2D 的剂量开始联合用药探索。在FDA 的指南中提出，必要时也可采用的一种序贯研究设计，即受试者先接受药物A，再接受药物B，最后接受A 和B 联用［2］。

综上所述，联合用药治疗是提高抗肿瘤疗效的手段之一，是当今抗肿瘤药物研发领域的大势所趋。药物的研发是一个连续而层层递进的过程，联合开发应以科学为基础，在对单药充分了解的基础上，设计更合理的联合策略和试验设计，通过更充分的早期研究，提高后续研究效率和把握。

参考文献：略

文章信息源于中国新药杂志，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。

学如逆水行舟，不进则退；

心似平原走马，易放难收。

行舟Drug

每日更新 欢迎订阅+

医药大数据|行业动态|政策解读