单抗

双抗

Fc融合蛋白

抗体融合蛋白

其他形式

抗体药物重要作用机制

抗体的结构决定其作用机制，其Fab段可以识别游离分子(VEGF、TNF等)靶点和细胞表面的受体(CD20、CD19等)，决定抗体对外来入侵物如癌细胞等的特异性识别。

而Fc段决定抗体的效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），以及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。

指抗体的Fab段结合病毒感染的细胞或肿瘤细胞的抗原表位，其Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞，是抗肿瘤的治疗性抗体药物发生作用的一种重要机制。

ADCC的三个基本成分是效应细胞、抗体和靶细胞。其中三种Fc受体可以结合IgG：FcγRI（CD64）、FcγRII（CD3）和FcγRIIIA（CD16）。

与ADCC不同，ADCP由单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞通过表达FcγRIIa（CD32a）、FcγRI（CD64）和FcγRIIIa（CD16a）来介导来吞噬疾病细胞，阻断研究表明，FcγRIIa是参与该过程的主要FcγR受体。

补体是存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组不耐热的，经活化后具有酶活性的蛋白质，包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。抗体与补体C1q首先结合，接着C2-C9就被激活形成攻膜复合物对靶细胞发挥裂解效应。很多抗肿瘤抗体都可以引起CDC作用，如抗CD20、CD52、CEA等抗体。

Fc工程化改造

Fc工程化改造赋予抗体药物更强的肿瘤杀伤能力和免疫激活能力，近年来有不少研究聚焦于这个领域，相关改造有：

抗体Fc段与C1q的6个球形头部接合，会启动血清中补体蛋白的蛋白水解级联反应，从而导致过敏毒素(如C3a和C5a)的释放以及在靶细胞表面形成膜攻击复合物，从而产生补体依赖的细胞毒性(CDC)。利用糖工程对Fc的N297残基进行糖基化，有利于增强FcγR和C1q的连接稳定性，提高CDC活性。而针对自身免疫性疾病，针对FcγR与C1q结合的特定残基L234F/L235E/P331S引入突变去糖基化，可以有效降低FcγR的亲和力，抑制CDC活性。

FcγR具有影响抗癌抗体功效的潜力，当其与抗体Fc段结合后，可以激活抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）。目前对Fc区功能的工程化突变主要集中在增强ADCC/ADCP的效应功能，其主要方式是提高Fc与激活性FcγR的结合能力。在技术策略上通过氨基酸突变和糖基化修饰来实现。

糖基化修饰主要通过N297位糖苷修饰时去除岩藻糖来实现。岩藻糖会通过空间位阻阻碍IgG与CD16A的最佳空间结合构象，去岩藻糖即可增强Fc与CD16A的结合能力，提高ADCC效应功能。

抗体细胞效应因子功能及与FcγR结合能力的变化

目前突变S239D/A330L/I332E是增强ADCC效应功能的核心方案；值得关注的另一种方案是采用VLPLL方案突变L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L，使抗体在与FcγR结合选择中更具有针对性，从而增强ADCC效应功能。

此外，Fc工程化改造还有FcRn介导的抗体半衰期延长改造和增强与FcγRIIB的结合。

抗体Fc段与FcRn结合可以延长抗体在体内的循环半衰期，其机制是：FcRn以pH依赖的方式结合Fc段CH2-CH3，并清除内在IgG，将其重新返回循环。

FcγRIIB是人类和小鼠表达的唯一抑制性FcγR。对于直接靶向肿瘤的抗体，FcγRIIB的表达与抗体疗效降低有关。另一方面，FcγRIIB也可以正向调控激动性抗体的活性。因此，通过Fc工程化改造提高激动性抗癌抗体与FcγRIIB的亲和力也逐渐引起研究人员的兴趣。

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