先天免疫系统和适应性免疫系统的失调都发生在抑郁症患者中，影响着抑郁症的治疗和预后，包括对抗抑郁药物的反应。《Neuron》期刊近期发表了名为“The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble”的综述，描述了免疫系统如何调节抑郁症患者的情绪以及调节失调的炎症反应的潜在原因。炎症可能是一种关键的疾病调节剂，促进对抑郁症的易感性。控制炎症可能提供整体治疗益处，无论它是继发于哪种发病因素，探讨新的途径来靶向炎症以获得抗抑郁作用。

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　　重度抑郁症（MDD）

　　    情绪障碍是最常见的严重精神疾病。重度抑郁症患者表现出多种关键功能的改变，包括睡眠、食欲、精神运动活动、认知，当然还有情绪。抑郁症具有高发病率且它是自杀的主要原因。重度抑郁症与寿命显著缩短相关，部分原因是自杀，其他原因是对其他相关疾病的易感性显著增加，而且导致这类疾病的治疗效果也更差。与抑郁症相关的发病率和死亡率使其成为全球残疾的头号原因，并在生产力损失方面给社会带来巨大的经济负担。抑郁症的风险因素包括抑郁症家族史、早期生活虐待和忽视、其他基础疾病和最近的生活压力源等。抑郁症的治疗包括三种主要方式:药物治疗、循证心理治疗以及躯体非药物治疗。

　　外周和中枢免疫  

　　    免疫系统通常分为先天免疫和适应性免疫，先天免疫系统是第一道防线，提供快速反应。适应性免疫细胞的关键特征是其克隆表达大量抗原特异性受体，T细胞受体和B细胞受体的能力，这些抗原是通过位点特异性体细胞重组。适应性免疫具有专业性，这点与先天免疫系统对多种DAMPs和PAMPs有反应相反。

　　小胶质细胞——中枢神经系统免疫系统  

　　    大脑拥有称为小胶质细胞的特殊免疫细胞，占总脑细胞的5%-10%，并执行巨噬细胞样和其他特殊功能。小胶质细胞通过自我更新来维持，主要功能是维持中枢神经系统的稳态。最近的发现表明，小胶质细胞对突触调节(如突触修剪和神经发生)很重要，在许多神经退行性和神经精神疾病中被激活，它们通过促进神经炎症而导致病理。

　　中枢神经系统与外周免疫的接口  

　　在生理条件下，外周免疫细胞不会进入脑实质，尽管在脑脊液和脑膜中存在一些免疫细胞。但是，在某些情况下，巨噬细胞和T细胞可以穿过血脑屏障并进入脑实质，通常会造成损害。BBB由通过紧密连接而连接的内皮细胞组成，限制了免疫细胞、各种血液成分和病原体的进入。BBB可以防止98％以上的抗体和小分子进入实质细胞，同时确保其他分子的流出。有人提出了各种假说来解释在病理条件下外周免疫细胞如何穿过BBB。在削弱BBB的环境中或在BBB较宽容的地区，免疫细胞会通过屏障渗入到脑实质中。

　　细胞因子的产生和调节 

　　细胞因子是影响细胞功能和相互作用的小蛋白，可以具有促炎或抗炎作用。有许多提供特定功能的细胞因子家族。细胞因子主要由免疫细胞产生，但其他中枢神经系统细胞也产生细胞因子。在心理神经免疫学背景下，研究最多的细胞因子是白细胞介素（IL)-6，肿瘤坏死因子（TNF-a），IL-1beta和干扰素（IFNs）。表1总结了在抑郁症背景下研究的细胞因子和相关分子，并列出它们的主要功能。

　　表1MDD病患者与健康对照者细胞因子及其外周免疫功能和血液水平的比较

　　抑郁症的免疫发现  

　　在过去的二十年里越来越多的证据表明，MDD病与系统性免疫激活有关，包括炎症标记物、免疫细胞数量和抗体滴度的异常(图2)。

　　免疫激活  

　　异常细胞因子产生

　　这已经在很多meta分析中得到了很好的证实:MDD中促炎细胞因子和急性期蛋白增加了。总体而言，数据中存在很大的异质性，这取决于所研究的细胞因子成分，至少部分原因是由于未考虑临床过程和疾病持续时间以及潜在的混杂因素（如合并症，药物治疗）的影响，禁食状态，吸烟，化验方法或体重指数（BMI）等。

　　所有MDD患者是否都表现出细胞因子生成增加？

　　并非所有MDD患者都表现出炎症增加。在大多数情况下炎症因子都升高了。这表明在某些MDD患者中，预先接受各种抗抑郁药治疗可能会影响细胞因子的产生。也有可能不同的炎症特征与抑郁症的不同亚型相关。因此，非忧郁症患者表现出促炎状态，而忧郁症患者则表现出减少的促炎性细胞因子产生。此外，TNF与非典型性特征和慢性相关，而IL-6可能代表忧郁症患者的``急性加重状态指标''。IL -6会随着时间的推移预测抑郁的慢性以及随访时抑郁的严重程度。CRP和TNF也与MDD的症状严重程度更高有关。这与低度炎症与难治性抑郁症有关和对抗抑郁药的不良治疗反应的发现是一致的。尽管将MDD进行亚分类以适应不同的细胞因子特征是有好处的，但该亚分类应考虑所有疾病修饰因素，以避免对MDD免疫反应的理解产生偏差。

　　炎症是MDD独有的吗？

　　值得注意的是，其他精神疾病中也报告了血液中细胞因子的异常水平，这增加了MDD，精神分裂症和双相情感障碍之间常见的潜在免疫途径的可能性。这表明急性症状性精神病患者可能会出现急性发炎状态，这与心理压力（抑郁症的主要危险因素）诱发炎症反应以及健康志愿者在应激后炎症标志物升高的发现一致。细胞因子与抑郁症状的发展有关。环境因素也可导致抑郁和免疫失调。总体而言，尽管常见的原因（例如压力）与相似的结果（例如细胞因子产生）相关，但重要的是要认识到细胞因子产生只是故事的一部分，并且有必要更好地理解细胞因子的作用才能转移前进。

　　抗炎细胞因子的作用

　　为了遏制免疫反应并防止对宿主的伤害，还存在抗炎细胞因子的诱导作用，大概可以解决免疫反应。重要的是要注意，MDD患者中的抗炎细胞因子的水平也经常升高，这引发了他们在抑郁症中的作用的问题及其对细胞免疫反应的潜在影响。因此，尽管在MDD患者中多种细胞因子被上调，但是这些细胞因子在抑郁症患者中的作用仍有待确定。

　　免疫细胞  

　　PBMC免疫表型

　　     IL-6和IL-1b的升高与MDD中单核细胞/巨噬细胞的可能活化有关，而活化的T细胞产生的sIL-2R水平升高将有助于下调T细胞活化。此外，白细胞，中性粒细胞和单核细胞的在抑郁症患者中增加；抑郁症患者的CD4 / CD8细胞比例也增加。并且这种增加的CD4 / CD8比率与CD4细胞百分比增加和CD8细胞百分比减少有关。然而，``抑郁伴随免疫抑制''的证据也存在，并已被发现显示T细胞淋巴增生反应减少的证据所证实。NK细胞活性和T辅助细胞数目的减少。这就提出了一个问题，即这些明显不一致的观察结果是否是同一个体内单个病理路径的一部分（先天免疫系统的激活，但适应性免疫系统的减少），还是它们代表了两个独立的过程，发生在不同的个体或不同的阶段疾病。MDD患者的IL-6水平升高、NK细胞和T辅助细胞成熟度不足，这表明增加的细胞因子产生和细胞免疫抑制可以在同一个体中发生。已经提出这些观察是疾病阶段和年龄依赖性的，推测在衰老过程中T细胞反应异常或抑郁发作将释放单核细胞/巨噬细胞的炎性能力以产生细胞因子。但是，对免疫表型MDD细胞以及确定哪些细胞负责细胞因子的产生有进一步的研究保证。除了抑制细胞因子改善MDD之外，消除特定的免疫细胞可能更为有益。

　　PBMC基因网络

　　    一些转录组学分析已开始鉴定在PBMC抑郁症患者亚组中炎症基因表达的网络。因此，淋巴细胞中ApoE受体ApoER2的基因表达下降，而髓样细胞1和触发受体的基因表达则下降了。抑郁症患者单核细胞中富含嘌呤的Box-1增加。此外，各种免疫-炎症过程，如NF-kB途径，对本论文稍后讨论的细胞因子产生很重要，IL-1b，IL-6和TNF信号传导途径，类似Toll-like受体通路，NK细胞活化通路，IFN-α/ b信号通路，氧化应激通路在MDD患者的PBMC中受到影响，强化了免疫途径有助于MDD的观点。

　　Th细胞分化

　　    T辅助（Th）细胞的分化需要细胞因子，这表明在MDD患者中发现的细胞因子的长期产生可能影响Th细胞的命运。关于T辅助CD4 +细胞在抑郁症中的作用的可用信息有限，其中包括抑郁症患者Th1和Th2细胞因子水平升高的发现，以及抑郁症患者的Th1 / Th2比率增加。相反，抗抑郁药会降低Th1 / Th2的比例。从患有广泛性焦虑症的患者中分离出的CD4细胞的体外活化诱导其获得Th17表型，患有Th17细胞升高的自身免疫性疾病的患者通常表现出合并抑郁症。与这些发现一致的是，发现IL-17A在某些MDD患者中升高，但并非全部升高。IL-17A可预测对某些抗抑郁药的治疗反应。抗IL-17A治疗可减轻40％患有MDD的牛皮癣患者的抑郁症状，而通过使用抗IL-17RA阻断其受体来阻断IL-17A的下游效应与银屑病患者自杀风险增加和精神疾病相关。对啮齿类动物的研究为这些与Th17 / IL-17A的有害联系提供了佐证性证据。这表明Th1和Th17细胞也参与促炎细胞因子的产生，靶向这些细胞可能提供抗抑郁作用。

　　抗体的释放  

　　      抗体也与抑郁的生理病理有关。与健康对照组相比，在63名抑郁症患者中发现了高滴度的抗磷脂抗体。此外，抗核糖体P抗体的存在与红斑狼疮患者的抑郁和精神病相关。具有活动性神经精神病表现的系统性红斑狼疮患者的CSF抗N-甲基-D-天冬氨酸受体NR2抗体升高，并且与BBB损伤有关，而仅血清Sm抗体的水平升高，但抗NR2，抗P或抗磷脂抗体的血清水平却不高，这些患者的血脑屏障功能均受损。尽管如此，仍然需要更好地了解抗体在MDD中的作用。

　　MDD患者遗传激活对细胞因子产生的免疫激活的潜在原因

　　由于遗传对抑郁症易感性的巨大贡献，抑郁症的免疫功能生理学可能部分地由遗传机制预测。在过去几年的研究表明，许多基因变异对抑郁症易感性的影响很小。在MDD中确定的44种风险变体中，有4种与免疫反应有关的风险变体：LACC1，OLFM4，TIAF1和NR4A2。随着RNA测序技术的发展，已经确定了与抑郁症发病机制中的炎症相关的基因网络。然而，这些多态性对MDD的贡献仍然难以确定。这种差异可能是由于并非所有抑郁症患者都表现出炎症，并且环境因素和基因-环境相互作用可能比纯遗传因素更重要。此外，相同的遗传变异也增加了与炎症相关的代谢性疾病的风险。最后，全血中全基因组甲基化谱显示，IL-6和CRP水平升高的抑郁症患者IL-6甲基化水平降低。总而言之，这些发现支持以下观点：MDD中炎症基因的表观遗传学谱可能提供有关MDD免疫生物学的信息。

　　MDD的免疫改变有传染性吗？

　　MDD与免疫反应失调有关，基于这一事实提出了一个问题，即MDD患者是否比普通人群受感染的影响更大。 MDD的既往史与感染风险增加有关。一项对50,000名美国大学生的大型回顾性研究发现，患有抑郁症的学生的耳部感染，支气管炎，鼻窦感染和链球菌性角蛋白感染的几率增加；此外，抑郁症会增加冠状动脉搭桥术后感染的风险。研究发现抑郁症发作后增加的感染风险随着时间的推移保持相对稳定，并且感染风险与抑郁发作次数之间存在相关性。也有证据表明，各种病毒和细菌感染与抑郁症症状相关，并已知可诱导产生细胞因子的表达，表明细胞因子与情绪之间存在双向交流。所有这些研究表明，MDD患者的免疫反应发生了改变，使MDD患者更容易感染，这与观察到MDD患者的免疫抑制是一致的。这也强化了以下观点：尽管MDD中细胞因子的产生增加，但免疫反应的其他部分可能会增加对感染的易感性，进而影响长期免疫特性。

　　自身免疫性疾病与MDD

　　精神病和自身免疫病之间的流行病学联系已经观察了近一个世纪。罹患抑郁症的患者随后患上自身免疫性疾病的风险增加。相应地，患有自身免疫性疾病的患者合并症的发病率最高。例如，MDD在多发性硬化症的早期比其后期少见，在复发缓解中比进行性多发性硬化症更普遍，并且可能与复发相关。已经提出了细胞因子和T细胞可导致多发性硬化和抑郁症的病态。Th17细胞尤其引人注目，因为它们在许多自身免疫性疾病中都是致病性的，Th17细胞可能是MDD人群的潜在治疗靶标Th17细胞水平升高的自身免疫性疾病患者。

　　与MDD相关且与炎症相关的其他并发症

　　据估计，一半以上的MDD患者有相关合并症，三分之一以上的MDD患者表现出药物和酒精依赖，这通常伴有小胶质细胞炎症。抑郁症还会增加癌症的发病率和死亡率，心血管疾病，糖尿病，肾病和肥胖症，所有与炎症增加有关的疾病。在糖尿病的情况下，作为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂的抗糖尿病药物，可增加胰岛素敏感性并使血糖正常化，还影响细胞因子的产生，已显示可改善糖尿病患者的抑郁症状，或在MDD或双相情感障碍患者中采用单用或单药治疗。然而，最近对双相抑郁症患者的研究并未证实这一点。一项大型队列研究发现，新诊断的2型糖尿病患者接受胰高血糖素-肽-1激动剂和二肽基肽酶-IV抑制剂治疗一年后，胰岛素分泌增加，抑郁症状减轻，这与CRP水平降低有关。 减轻炎症反应可能会提供抗抑郁作用。但是，尚待确定观察到的抗抑郁作用是否是由于糖尿病病理的改善所致，以及没有糖尿病的MDD患者是否将从这种药物中受益。可以将相同的预防措施应用于与炎症和抑郁相关的其他合并症。

　　外周与中枢炎症  

　　除了全身性炎症，许多研究现在都集中在中枢神经系统炎症上。在MDD患者中，已在CSF或验尸组织中的细胞因子水平以及参与免疫应答的细胞水平分析了中枢免疫功能异常，也称为神经炎症。已报道了与抑郁程度和持续时间相关的额叶前皮层，岛顶和扣带前皮中TSPO的体积增加，而没有发现与其他配体的相关性。最近的一项研究发现，由活化的小胶质细胞合成并从大脑中主动清除的产品（如TNF-a和前列腺素E2）的血清水平标准化为外周CRP水平可预测抑郁症患者的TSPO量，从而增强神经胶质病在抑郁症中的作用。死后脑组织中细胞因子的浓度也升高。此外，最近的一项荟萃分析表明，MDD患者CSF和脑实质的小胶质细胞活性增加与IL-6，IL-8和TNF水平升高有关，MDD患者的星形胶质细胞和少突胶质细胞数量减少。重要的是要注意自杀患者单核细胞的招募增加，以及无论是否表现出精神症状，小胶质细胞的启动和激活作用均会增加。在与疾病相关的抑郁症中也曾报道过小胶质细胞活化。确实，我们先前讨论的许多细菌和病毒感染与抑郁症有关，可诱导小胶质细胞活化。同样，已知人类免疫功能低下可激活小胶质细胞和诱发抑郁症状。症状的严重程度与血液中高水平的促炎细胞因子直接相关。但是，数据还表明，在抑郁症期间小胶质细胞受到抑制。有益小胶质细胞的丢失或有害小胶质细胞的富集可能会加剧抑郁症，但这种假说本质需要进一步的实验测试。

　　抗抑郁药对炎症的影响  

　　      炎症在治疗反应中的作用至关重要。目前已解决了两个主要问题。首先是抑郁症的成功治疗是否与炎症减轻有关。其次是抗炎药是否是有效的抗抑郁药，尤其是对于有炎症迹象增加的抑郁症患者。尽管目前尚无旨在调节免疫应答的抑郁症治疗方法得到开发，但有证据表明常规抗抑郁药具有抗炎作用，并且该应答可能部分取决于免疫表型。多数研究表明：抗抑郁药治疗可显着降低外周血炎症因子的水平，尽管它们之间具有异质性。这些异质性的来源包括基线炎症，BMI，吸烟，方法学或标准化，抑郁症类型（忧郁症与非典型性抑郁症）和抗抑郁药类别。相反，在其他研究中，抗抑郁药，例如5-羟色胺和去甲肾上腺素-再摄取抑制剂（SNRIs）则诱导IL-6和TNF的产生 。ECT治疗还诱导血浆促炎细胞因子水平的瞬时升高，并增加了单核细胞，NK细胞和粒细胞的数量。在啮齿动物中，ECT与小胶质细胞的激活有关。总的来说，这些发现表明抗抑郁药对细胞因子的作用尚不清楚，尽管通常认为抗抑郁药将平衡转移到抗炎反应上。相反，已显示在抗药性低下的患者中促炎细胞因子尤其是TNF升高，表明治疗反应与促炎细胞因子之间呈负相关。

　　抗炎方法对MDD症状的影响  

　　有相当多的文献研究调节免疫系统的治疗后的抑郁反应。用免疫抑制药治疗的炎症性疾病患者的抑郁症状得到改善。该领域的试验主要针对非甾体类抗炎药（NSAIDs）和细胞因子抑制剂这两种药物。最近的一项荟萃分析包括36个随机对照试验（RCT），发现单药治疗和NSAID联合治疗，细胞因子抑制剂单药治疗，他汀类药物附加治疗，糖皮质激素类药物附加治疗疗法和美满霉素（小胶质细胞抑制剂）的联合应用和单一疗法具有抗抑郁功能。然而，先前的研究得出的结论是，NSAID引起的抑郁症状的疗效微不足道，这可能是由于纳入了使用阿司匹林对抑郁没有影响的研究。由于6种抗炎药中有4种可改善抑郁症，因此细胞因子抑制剂的单药治疗有望实现。但是，重要的是要注意，这些研究是在患有并发炎性疾病（例如牛皮癣，类风湿性关节炎）的患者中进行的，这些患者的病理生理学可能不同。此外，TNF抑制剂、IL-4Ra拮抗剂、IL-12 / IL-23拮抗剂，抗IL-17A抗体或抗IL-6抗体在治疗MDD症状方面，所有研究都比安慰剂更有效，表明细胞因子抑制剂治疗可改善抑郁症状。所有这些抗炎治疗均显示出相对较好的安全性，但未注意到严重的副作用，但应谨慎由于试验的持续时间较短。总的来说，这些发现表明，细胞因子抑制剂方法可为患有突出性炎症的抑郁症患者带来益处，但仍有待确定，至少部分是由于其改善所致对躯体疾病的影响尽管所有这些药物都旨在减少炎症，但它们都针对炎症过程中涉及的不同机制。抗抑郁药的抗炎药辅助治疗似乎也可以提高抗抑郁药的疗效，抗药性抑郁症患者也可能受益于抗炎药。间充质干细胞疗法在各种神经炎性疾病的啮齿动物模型和人类中进行了相当广泛的研究，静脉内给药后由于TNF和CRP的持续降低（> 6个月）而产生泛泛抑制炎症。目前有一项正在进行的由NIH资助的患有合并性MDD和酒精使用障碍的患者的临床试验。

　　    总体而言，有大量证据表明MDD患者的免疫反应失调（图3）。这些发现中的大多数已在啮齿动物和非人类灵长类动物模型中复制和扩展，以识别免疫反应失调的作用机制和原因，从而开发出针对免疫系统的新疗法，从而使MDD患者受益。

　　MDD炎症的可能分子机制  

　　    如上一节所述，可能有几种免疫功能障碍的“来源”与抑郁症的发病机理有关：感染，微生物组改变，医学疾病，压力和其他因素（图4）。

　　HPA轴和SNS

　　    从压力到发炎。HPA轴和交感神经系统(SNS)在对各种类型的压力做出反应时被激活，并被认为是免疫调节的。这种关系也是双向的，因为炎症细胞因子也激活HPA轴和SNS。抑郁症通常与皮质醇增多症和糖皮质激素抵抗有关。压力，尤其是早期生活中的压力，包括宫内时期的母亲压力，通过表观遗传机制影响糖皮质激素的敏感性，降低免疫系统对皮质醇的敏感性。HPA轴和免疫系统之间通讯的这些变化导致儿童期虐待和忽视的幸存者中炎症和代谢疾病的比率增加，以及抑郁症的增加。抑郁症患者的自主神经系统也发生了改变，交感神经活动增加，副交感神经张力降低。副交感神经系统也与免疫功能有关。疾病行为是一种与免疫反应活性增加相关的生理和行为反应，这些免疫细胞将促炎细胞因子(IL-6、TNF、IL-1b)的信号传递到大脑。相反，通过胆碱能信号刺激迷走神经可发挥抗炎作用，减少促炎细胞因子的产生。

　　TLR4介导的炎症

　　    Toll样受体是一类主要的受体，对先天免疫反应至关重要。虽然涉及脂多糖(LPS)诱导的疾病行为的原型途径已经指出了在调节细胞因子依赖性诱导抑郁样行为中的作用，但是发现敲除小鼠对抑郁样行为具有抗性证实了其重要性。在配体识别时，TLR4激活糖原合酶激酶-3 (GSK3)，后者激活NF-kB以促进促炎细胞因子的产生。然而，直到最近才发现一些额外的配体负责激活抑郁样行为中的TLR4。这些包括警报蛋白:高迁移率族盒1蛋白(HMGB1)，三磷酸腺苷(ATP)，或髓系相关蛋白8/14 (Mrp8/14)。心理压力会增加TLR4诱发的炎症。TLR4活化促进其自身表达的上调，并且在MDD患者的外周和中枢神经系统中都发现了TLR4 mRNA和蛋白的升高。此外，在成功治疗MDD后，TLR4水平得以恢复，证实了TLR4在MDD患者中的作用。

　　炎性小体

　　    TLR4途径的激活也与炎性体途径的激活相关。炎性小体途径是先天免疫反应的一部分，并负责产生IL-1b和IL-18。Nod样受体（NLR），caspase-1和含有凋亡相关斑点样蛋白的C端caspase募集域（ASC）-1组成了炎性小体复合物。激活后，pro-IL-1b和pro-IL-18被caspase-1裂解，产生活性IL-1b和IL-18。 NLRP3诱导中枢神经系统炎症并增加了对抑郁样行为的敏感性，而NLRP3和caspase-1缺陷型小鼠对抑郁样行为具有适应性。相比之下，抗抑郁药可预防炎症小体活化。此外，MDD患者循环免疫细胞中NLRP3和caspase-1的表达增加，这表明MDD患者可以激活的NLRP3炎性体，这与血液中IL-1β增加，IL-18升高有关。

　　IDO/Kynurenine途径

　　    应激还通过细胞因子的产生诱导吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)/Kyurenine途径。IDO负责色氨酸分解代谢的第一步。它降低色氨酸水平，因此合成血清素可用的色氨酸减少，血清素耗竭被假设会促进抑郁症。IDO在巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和包含小胶质细胞的神经胶质细胞中被激活，其信号来自促炎细胞因子，如IL-1b、TNF和IFN-y，以及心理应激或糖皮质激素，IDO被抗炎细胞因子抑制。当色氨酸被分解代谢时，产生了中间体，统称为犬尿氨酸。与此相一致，在啮齿类动物中，给予左旋犬尿氨酸诱导抑郁样行为，而脂多糖诱导的抑郁样行为被一种IDO竞争性抑制剂阻断。

　　BBB破坏

　　    白细胞介素-6和肿瘤坏死因子均可增加血脑屏障通透性，阻断白细胞介素-6或肿瘤坏死因子的作用可减少应激诱导的血脑屏障开放。此外，使用鞘氨醇-1磷酸受体抑制剂芬戈莫德关闭BBB足以拯救小鼠的习得性无助。关于应激后BBB开放的一个问题是大脑的生物学后果，以及浸润大脑的免疫细胞是否利用了这一机制。已经表明，应激后T细胞和单核细胞都渗透到大脑中。因此，Th17细胞能够在表现出抑郁样行为的小鼠海马和前额叶皮层中积累，而Th17细胞足以促进抑郁样行为。同样，外周单核细胞渗入大脑，促进焦虑样行为。这些发现提供了一种新的方法来确定与MDD相关的潜在的相关外周生物标志物和诱导抗抑郁作用的选择性靶点。

　　微生物

　　    MDD病患者外周免疫反应失调也可能是微生物水平变化的结果。最近的证据表明，抑郁症患者体内存在微生物改变，因此可能导致失调的炎症反应。与健康个体相比，患者的厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门的相对丰度有显著变化。最近对两组欧洲人进行的一项研究报告称，抑郁症患者缺乏几种肠道细菌(粪球菌和双歧杆菌)。粪球菌尤其与多巴胺途径的活性有关，该途径在抑郁症患者中受到影响，并且还导致丁酸盐(一种抗炎信号)的产生。此外，粪球菌与生活质量呈正相关。最近对10项研究进行的荟萃分析报告称，在门的水平上，这些发现是不一致的，而在科的水平上，MDD患者中的韦氏菌科、前韦氏菌科和苏氏菌科的数量较少，放线菌科的数量多于健康对照。在属水平上，与健康对照组相比，MDD患者的粪球菌、粪肠球菌、乳球菌、双歧杆菌和埃希氏菌减少。然而，肠道中产生的微生物化合物如何影响情绪仍有待确定。在小鼠中，无菌小鼠的使用使得研究微生物认知和情绪的作用成为可能。同样，抗生素治疗改变了小鼠的多种行为，表明细菌影响神经行为结果。此外，粪便转移方法的发展为了解微生物群改变对行为的影响开辟了新的途径。此外，有证据表明益生菌在调节行为中的作用，尽管益生菌在人类中的功效仍有疑问。尽管如此，在MDD患者中使用益生菌的6项研究的荟萃分析显示，益生菌与抗抑郁治疗联合使用具有积极效果。益生菌通过多种作用机制发挥作用，包括(1)增加γ-氨基丁酸的生物合成，这在MDD患者中可能减少，(2)下调HPA轴，这在MDD患者中通常是过度活跃的，和（3）上调色氨酸的产量，从而上调血清素的利用率。微生物群的组成，饮食的考虑或抗抑郁药治疗的影响，区域差异（大多数研究来自亚洲）以及可能影响微生物组测序的方法结果。总之，这表明微生物群仍然是了解抑郁症免疫系统失调的有趣途径。

　　    尽管这些机制似乎脱节，但它们具有调节细胞因子产生的共同主题，这似乎是MDD症状学的核心。

　　未来展望  

　　    尽管在理解抑郁症免疫系统失调方面取得了实质性进展，但仍存在许多问题(表2)。因此，临床研究提供了关于抗炎剂在抑郁症中的潜在功效的混合结果。这是否是由于对免疫系统缺陷了解不足，是否存在使临床情况复杂化的共病，或者是否狭隘地关注单一细胞因子来改善情绪症状，仍有待确定。我们也对来自环境的信号如何引发神经炎症或周围炎症的变化以及一个信号是否先于另一个信号缺乏清楚的了解。同样，仍然无法回答可能决定免疫反应强度的因素，无论它是否包括下游效应子途径，例如犬尿氨酸代谢和/或过度的神经炎症，都将对该领域产生重大影响。

　　表2开放式研究问题

　　    从临床角度来看，免疫系统在大多数患者或仅在一部分患者中的临床重要性方面的作用还知之甚少(图5)。例如，与使用单一标记物如CRP相比，类似于基因组学中多基因风险因子评分的免疫指数可以更有效地对抑郁症患者的免疫状态进行分类。这样的指标或特征可能有助于确定临床试验的综合标准，解决免疫系统对MDD病发病机制的贡献。此类标准还可能包括目前缺乏的评估外周和中枢炎症的成像方法，和/或考虑多种细胞因子、免疫细胞亚群流行率或功能以及微生物种类的算法，以预测发展趋势的可能性，或对应于特定的治疗模式或药物(图5)。

　　    已经采取了新的途径来靶向炎症以获得抗抑郁作用，例如间充质干细胞疗法，其已被提议诱导总体抗炎反应和推定的抗抑郁作用，目前正在临床试验中进行测试。另外，与运动类似，微生物群改变的治疗也可能有助于改善对抗抑郁药疗法的反应，并提供抗炎作用。使用现有或新颖的药物疗法来控制炎症并促进或增强抗抑郁药的反应，在未来的治疗方法中仍然存在很多利益。成功的免疫疗法必须改善MDD症状，且不能过度免疫抑制，而多重细胞因子抑制疗法可能会导致免疫抑制过度。因此，疾病改良剂疗法，例如通过饮食或益生菌方案对肠道微生物群的调节，可能有助于控制MDD有害的生理和安全的免疫反应。然而，首先必须阐明微生物群对MDD的贡献以及益生菌的作用，对此引起了广泛的争论。类似地，除了其其他已知的有益作用之外，提供抗炎作用的运动也是在MDD患者中增强健康饮食习惯和抗抑郁作用的一种选择。此外，用于确定抑郁症的非药物疗法（包括循证心理疗法，经颅磁刺激或电痉挛疗法是否可调节炎症和免疫功能）的启动研究可能会提供有价值的新见解。由于早期创伤在成人慢性炎症发展和维持中的重要作用，创伤后，尤其是在儿童期进行早期干预，可能会预防与炎症相关的抑郁症。与此想法相一致，确定是否可以通过例如流行病学机制来扭转创伤后果的方法，预防炎症反应和相关的抑郁症，也可能会开辟新的治疗途径。

　　    最后，也是困扰这一领域的重要的基本哲学差异，并且具有相当大的重要性。我们指的是一些仅认为免疫功能障碍或炎症的外围措施最多不过是表现象，并且与抑郁症的病理生理学毫无关系。他们认为抑郁症患者的炎症信号增加和中枢神经系统诱导炎症的作用是有趣的，但是尽管有大量证据表明，人类和实验动物的周围炎症增加，但通过大脑成像，神经化学和行为改变评估了中枢神经系统的变化，而且它们最小化了目前已有文献记载的途径，炎性细胞因子可以回顾上述途径确实对CNS起作用。认为值得考虑的唯一证据是脑部炎症增加的措施，尽管在一些中枢神经系统研究和PET研究中已有记载，但目前相对较微不足道，这可能是减少疾病的方法，并导致错过了良性治疗机会。尽管有无数种影响精神状态的周围机制的例子，例如甲状腺功能减退症和低血糖症，仅举两个例子，该论点仍困扰着该领域。随着更多研究的进行，炎症和相关免疫功能失调性抑郁的作用将变得清晰。

　　    控制炎症可能提供整体治疗益处，无论它是继发于早期生命创伤、更急性的应激反应、微生物群改变、遗传素质，还是这些和其他因素的组合。

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