3 HPV疫苗在发达国家取得的成就

由于宫颈癌和其他HPV相关疾病是全球重要的公共卫生问题，所以WHO建议将HPV疫苗纳入国家免疫规划。截止到2019年2月15日，全球已有92个国家或地区将HPV疫苗接种纳入免疫规划，参加该免疫规划的人群主要为9~14岁性活跃前的女孩。在一些国家中，HPV疫苗的免疫规划项目已取得卓越成就。

苏格兰地区HPV免疫规划项目自2008年开始，使用二价HPV疫苗希瑞适，对该地区12~18岁的女性进行HPV疫苗接种，12~13岁女孩的HPV疫苗接种覆盖率超过90%。7年横断面研究结果显示，随着二价HPV疫苗接种覆盖率的提高，HPV的流行率显著下降。对于12~13岁的女孩，与接种前队列相比，HPV16/18的流行率下降了89%（95%CI 85.1%~92.3%）；除了疫苗型HPV16/18的流行率下降以外，二价HPV疫苗还观察到了交叉保护的效果，非疫苗型HPV31/33/45的流行率下降了85%（95%CI 77.3%~90.9%）；此外，由于二价HPV疫苗的高覆盖率，对于未接种二价HPV疫苗的人群还产生了群体保护效应，该部分未接种人群HPV16/18及HPV31/33/45的感染风险分别下降了87%（95%CI 72%~94%）和55%（95%CI 11%~77%）。另一项对苏格兰免疫规划的研究显示，随着二价HPV疫苗接种覆盖率的升高，宫颈病变的检出率显著下降。与未接种人群相比，在12~13岁时全程接种疫苗的女性中，双价HPV疫苗对于宫预上皮内瘤样病变（CIN）3级及以上的保护效果可达86%（95%CI 75%~92%）。值得一提的是，与接种前队列相比，在研究中最年轻的女性队列中，无论其是否接种疫苗，CIN3+的发生率均大幅下降（发生率从0.59%下降到0.06%，降幅达89%），表明HPV传播的阻断在苏格兰产生了显著的群体保护效果。

在澳大利亚，HPV疫苗的接种方面领先于其他国家，澳大利亚或成为首个免于该疾病困扰的国家。2007年，澳大利亚联邦政府开始为12~13岁的女孩免费提供疫苗，并于2013年将该计划扩大到男孩。2016年，78.6％的15岁女孩和72.9％的15岁男孩已经接种疫苗。结果发现，2005—2015年期间，18~24岁妇女的HPV流行率从22.7％下降至1.1％。最近的一份声明指出，宫颈癌将在40年内被消除，不再成为公共健康威胁。

4 中国HPV疫苗应用现状及面临挑战

研究显示，在未发生性行为的女性中接种HPV疫苗将获得最佳预防效果。因此，WHO《HPV疫苗的立场文件》建议，HPV疫苗引入应作为预防宫颈癌和其他HPV相关疾病战略的一部分，在首要目标人群（9~14岁女性）和次要目标人群（15岁及以上女性）中开展HPV疫苗接种。该文件还指出，当HPV疫苗首次被纳入国家免疫规划时，对9~18岁女孩进行免疫接种，与单一接种年龄相比，可以获得更强的人群保护效果；另外，对于次要目标人群的疫苗接种问题，建议具备以下条件的人群可进行接种：有必要进行接种、具备一定经济能力、成本效益高且不会占用首要目标人群的疫苗资源。绝大多数欧盟国家推荐HPV疫苗接种的目标人群年龄在10~14岁，如英国HPV疫苗接种项目的目标人群年龄是12~13岁，丹麦、意大利、冰岛等国家是12岁，法国是14岁，德国是12~17岁；美国推荐11或12岁女孩常规接种HPV疫苗；韩国国家免疫规划推荐11~12岁女孩接种HPV疫苗。基于WHO立场文件的推荐以及把HPV疫苗纳入免疫规划的国家的推荐年龄以及发达国家的推荐年龄，我国《子宫颈癌综合防控指南》将13~15岁的女孩作为HPV疫苗的重点接种对象。而在实际HPV接种中，青少年女性并没有得到HPV疫苗的有效覆盖，分析原因主要包括以下几点。

4.1 纠结“价数”问题 目前公众普遍认为，疫苗预防宫颈癌的效果九价＞四价＞二价。基于HPV疫苗的产能情况，在中国市场上，二价与四价HPV疫苗供货充足，但九价HPV疫苗经常出现供货不足甚至断货的情况，而公众在等待九价HPV疫苗的过程中，可能会错过最佳接种年龄。WHO《HPV疫苗立场文件》认为，目前的证据表明3种HPV疫苗在预防宫颈癌方面具有相似的效力。从公共卫生角度来看，二价、四价和九价HPV疫苗的免疫原性、预防宫颈癌的效力和效果具有可比性。因此，本人提出了“预约到几价打几价”，而不是“想打几价约几价”的观点。HPV16、18的持续感染是导致宫颈癌发生的主要型别，而3种HPV疫苗均可有效预防HPV16、18持续感染造成的病变，及早接种，及早保护。此外，即使接种了HPV疫苗也需要进行定期的宫颈癌筛查。WHO《HPV疫苗立场文件》提到，一级预防（HPV疫苗接种）加二级预防（定期的宫颈癌筛查）才是宫颈癌的最佳防控策略。

4.2 纠结“年龄”问题 WHO《HPV疫苗立场文件》及我国《子宫颈癌综合防控指南》明确指出15岁以下性活跃前的女孩是HPV疫苗接种的最佳人群，主要原因是HPV疫苗在病毒暴露（发生性行为）之前可以起到最佳的保护效果。在我国，女性感染高危型HPV的第一个高峰是15~24岁。2012年一项调查对象基于全国21个城市和农村地区人群的数据显示，15~24岁女性报告发生初始性行为的平均年龄是17岁。2015年《中国家庭发展报告》数据显示，我国青少年初次性行为的平均年龄为15.9岁。因此，我国青少年女性应尽早接种HPV疫苗。

4.3 对HPV疫苗的认知问题 青少年女性的接种意愿较低的另外一个问题是对HPV疫苗的认知程度较低。调查显示，中学生及家长和大学生对HPV疫苗的认知均不足。研究显示学生对HPV及疫苗的认知与HPV疫苗接种意愿相关，家长的认知程度越高，孩子接种疫苗的意愿越高。我国中学生及家长对HPV及疫苗的认知较低，相关知识缺乏，HPV疫苗接种与学生及家长对HPV及疫苗认知存在差距。

2016年发表的Meta分析结果显示，近一半（51.7%）欧洲青少年女性听说过HPV，45.1%听过说HPV疫苗，研究结论认为虽然HPV疫苗已经在欧洲许多国家大范围推荐使用，但是欧洲青少年对HPV和疫苗的认知仍然不足，需要开展针对性的教育活动。相对于欧洲青少年的认知，我国中学生对HPV及疫苗的认知度更低。我国学者2018年发表的文献结果显示，15.5%的初中生听说过HPV，18.9%听说过HPV疫苗；但初中生接种疫苗的意愿较高，结果显示66.9%的初中生未来愿意接种HPV疫苗。2014年发表的高中生相关研究结果显示，只有9.1%的高中生听说过HPV疫苗；10.1%的高中生听说过HPV，在听说过HPV的学生中有18.6%的人知道HPV可以导致宫颈癌，16.3%知晓HPV可通过性接触传播。

此外，和国外研究结果相比，我国中学生家长对HPV及疫苗的认知也较低。2018年发表的研究显示，41.3%的成都中学生家长听说过HPV，43.2%的学生家长听说过HPV疫苗，此结果高于4年前武汉和广州的文献报告数据（22%，14.7% vs. 31.2%，22.9%）。虽然学生自身接种意愿较高，但是家长让女儿接种的意愿却较低，数据显示26.7%~36.7%不等的家长愿意孩子接种HPV疫苗。

学生群体对HPV及疫苗的认知受多重因素影响。研究显示，学生学习成绩优秀、有性生活史、母亲文化程度高是学生HPV认知水平的促进因素。此外，研究也发现高收入、接种过二价疫苗、咨询过HPV疫苗信息是家长认知的促进因素，有恶性肿瘤家族史、知晓HPV和HPV疫苗的家长更愿意让学生接种HPV疫苗。

疫苗接种犹豫是指尽管可以接种疫苗，但是接种对象推迟或拒绝接种。HPV疫苗接种犹豫不仅受到学生和家长对HPV相关疾病和疫苗认知（如疫苗安全性和有效性）的影响，也受到其他一些因素的影响，如家长认为学生年龄小，还未发生性行为，没有患HPV相关疾病的风险，接种疫苗可能会诱导更多不安全性行为的发生。宫颈癌是由高危型HPV持续感染导致的，年轻的性活跃女性群体HPV感染率最高。我国中学生性行为发生率相对较低，但是对婚前性行为呈现开放和包容态度，学生正处在性活跃期之前，在这个时期接种HPV疫苗保护效果最好，且接种疫苗不会导致学生不安全性行为的增加。HPV疫苗接种犹豫受到学生和家长对于HPV和疫苗的认知影响，需要开展针对家长和学生双方面的健康教育活动。

5 15岁以下2剂次接种程序的意义

研究显示，接种疫苗的花费在一定程度上影响HPV疫苗接种的意愿，HPV疫苗在国外15岁以下的青少年中，仅需要完成两剂次接种，即第二针在第一针接种后6个月接种。一项系统综述表明，9~14岁女童接种2剂次HPV疫苗时，其免疫原性不劣于15~24岁女性接种3剂次。一项研究比较了女孩、男孩接种2剂次九价HPV疫苗和年轻妇女接种3剂次时的免疫原性。与年轻女性接种3剂次疫苗相比，9~14岁女孩和男孩接种2剂次疫苗，在最后一剂（6个月或12个月）接种4周后，HPV抗体反应满足非劣效标准（各HPV型别抗体均P＜0.001）。同时，美国免疫实施咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）也建议在15岁之前的女孩采用2剂次的HPV疫苗接种方案。基于此，建议在我国应尽快推行15岁以下女孩采用2剂次的接种程序，可直接降低一个完整的接种程序产生的费用，从而进一步提高HPV疫苗的覆盖率。

6 目标：提高HPV疫苗覆盖率，全面消除宫颈癌

最新发表的全球消除宫颈癌模型显示：如果没有进一步干预，在2020—2069年期间，将有4440万宫颈癌病例发生；青少年女性HPV疫苗覆盖率扩大到80%~100%，35~45岁女性中，宫颈癌筛查覆盖率增加到70%，可有效降低宫颈癌的发病率。因此，2018年5月19日，WHO总干事Tedros Adhanom Ghebreyesus博士提出全球消除宫颈癌计划，即在2030年，90%的15岁女孩接种HPV疫苗，70%的 35岁和45岁妇女接受有效筛查，90%的筛查异常妇女得到有效管理。

我国应尽快提高HPV疫苗接种覆盖率。低龄女孩作为HPV疫苗的首要接种人群，应尽早接种，而不是纠结于疫苗的选择；妇产科专家及疾控专家应积极推动宫颈癌的防控，使低龄女孩及其家长了解宫颈癌及HPV疫苗相关知识，使低龄女孩尽可能早地接种HPV疫苗；疫苗厂商及政府相关机构应尽快推动15岁以下女孩采用2剂次的接种程序。HPV疫苗接种覆盖率的提高，需要全社会各阶层的共同努力。（参考文献略）返回搜狐，查看更多