用到的缩略词:

ALM: 肢端雀斑样痣黑色素瘤

DCO: 只有死亡证明

LMM: 恶性雀斑样痣黑色素瘤

NM: 结节样黑色素瘤

RS: 相对生存率

SE: 标准误

SSM: 浅表分散性黑色素瘤

TNM:肿瘤结节和转移

2012年，全球近5.5万人死于黑色素瘤[1]。在德国，大约2900名患者死于黑色素瘤[2]。标准化年龄死亡率(欧洲老年标准人口)中，女性占1.7×10-6，男性占(3.0×10-6)[2]。2008年在德国实施全国范围的皮肤癌筛查计划[3]，2011年和2012年分别批准ipilimumab[4]和vemurafenib[5]作为新型免疫疗法和靶向治疗方法。2014年，德国每10万人中有16.6名女性和18.9名男性被新诊断出患有黑色素瘤(欧洲老年标准人群的年龄标准化发病率)[2]。

最常见的组织学亚型为浅表播散性黑色素瘤(SSM)，其次为结节性黑色素瘤(NM)、恶性雀斑样痣黑色素瘤(LMM)和肢端雀斑样痣黑色素瘤(ALM)。其余的为罕见组织学亚型[6、7]。黑色素瘤的生长因组织学亚型而异。SSM在垂直浸润前呈横向生长，而NM是最具侵袭性的类型，生长迅速。虽然总体预后良好，但某些组织学亚型和肿瘤晚期的相对生存率(RS)低。之前讨论的组织学亚型之间的RS差异是由肿瘤厚度调节的[8、10、11]。

然而，对于组织学亚型之间的标准化分期RS差异或按组织学亚型分组的分期特异性RS差异，我们知之甚少。这些评估很重要，因为围绕筛查的益处存在争议，尤其是如果早期诊断为SSM(通常预后良好)可能对黑色素瘤死亡率产生影响[12,13]。因此，不管厚SSMs是否预后差仍需要检查。此外，需要评估SSM和LMM的总体高RS及NM和ALM的低RS在多大程度上是由于分期分布的差异造成的[6]。

因此，本研究的目的是估计按T分期分组的每个组织学亚型的5年和10年RS。此外，我们还试图确定近期预后的趋势，并比较T分期的组织学亚型是否标准化[6]。

方法

数据库

这项以人群为基础的研究使用了常规收集的12个癌症登记处的观测数据，这些数据是由德国流行病学研究所的癌症生存工作组提供的[14]。癌症登记处根据其死亡证明（DCO）病例比例的数据质量进行选择。方法和质量要求之前已经详细概述过[14]。我们的数据涵盖了2820万德国居民（34.9%）。包括超过80000名年龄在15岁或以上的患者，他们在1997-2013年期间诊断为原发性皮肤恶性黑色素瘤（国际疾病分类，第10版（ICD-10），代码C43.0-C43.9）。排除了DCO病例。根据肿瘤厚度、淋巴结和转移（TNM）分级系统[15]分为T0、T1、T2、T3、T4和Tx（肿瘤厚度未知或缺失的病例）和组织学亚型对存活率进行分组分析。对SSM、NM、LMM、ALM和“其他”的组织学亚型（包括无色素黑色素瘤、交界痣恶性黑色素瘤、结缔组织增生性黑色素瘤和梭形细胞黑色素瘤）进行了分析。

统计方法

为了量化由黑色素瘤引起的过度死亡率，我们将RS估计为黑色素瘤患者的观察生存率与一般人群的预期生存率的比值[16、17]。RS估计值高于100%是可能的，此外，如果未完成死亡登记，患者的生存率不会高于一般人群[18]。使用按年龄、性别和日历年分组的人口表，我们根据Ederer II方法计算了预期的死亡人数[19]。5年期和10年期RS率是通过传统的和基于模型的周期分析估计的[20，21]。所有的生存评估都是根据国际癌症生存标准进行校正年龄的[22]。

为了比较组织学亚型，我们通过基于模型的周期分析计算了校正年龄和T分期的RS。以T1 ~ T4分期在整个数据集中的分布情况作为组织学亚型T分期加权的标准。所有T期校正分析均排除T0黑色素瘤或未知肿瘤厚度的病例。以SSM分类为参考检测组织学亚型RS差异的统计学意义。对于基于模型的组织学比较，通过泊松回归将过量死亡数建模为随访年、年龄组和T期的函数，并将风险人-年的对数作为抵消。分别在2002-2005年、2006-2009年和2010-2013年1月至12月期间，对T期进行校正和不校正的情况下，检验按组织学亚型划分的5年RS趋势。在这种趋势分析中，我们将日历周期因素包括在模型中，而不是与前面描述的模型相比的T分期。在校正T分期的趋势分析中，我们以2002-2005年第一期的T分期分布为标准。在敏感性分析中，我们评估了排除75岁及以上患者的影响。10年的RS分析仅限于诊断年龄小于75岁的黑色素瘤患者，以防止由于怀疑死亡登记不完整和该年龄组中较高比例的DCO病例而导致潜在偏差。

采用SAS统计软件包（9.2版，SAS Institute Inc，Cary，NC），采用SAS Marco周期[23]进行常规周期分析[20,2]。4双侧检验采用0.05的水平具有显著统计学差异。当估计值太不精确时，我们没有报告RS（标准误差[SE]＞5.0%）。

结果

我们总共纳入了82,901例黑色素瘤病例，性别比例平衡(51.0%为女性)，诊断时患者年龄中位数为62岁(表I)。不同地区的诊断年龄中位数在58至64岁之间。在所有登记机构中，经组织学证实的癌症诊断率大于98.7%，总体为99.6%。在2002年至2013年，排除的DCO病例比例为2.2%。共有16335名患者(19.7%)患处于T0期黑色素瘤或肿瘤厚度未知或缺失(TX)。

5年 RS

2002-2013年期间校正后的5年RS总体为91.7%（SE，0.2%）。如表II所示，RS因组织亚型而异。SSM（99.7%[SE，0.2%]）和LMM（100.9%[SE，0.5%]）患者的生存率与普通人群相似。NM（76.9%[SE，0.6%]）、ALM（83.4%[SE，1.4%]）和其他组织学亚型的黑色素瘤（84.5%[SE，0.3%]）表现出较低的RS。在所有组织学亚型中，预后随着T期的增加而恶化。LMM和其他黑色素瘤的梯度最强，T4期比T1期低48个百分点。T期的分布差异很大。T3期和T4期晚期黑色素瘤在SSM（9.2%）和LMM（8.2%）中的比例较低。相比之下，NM（67.6%）、ALM（49.4%）和其他黑色素瘤（28.1%）在T3或T4期诊断率更高。

10年 RS

总的来说，2007-2013年期间，诊断年龄小于75岁的黑色素瘤患者的10年RS为90.8%（SE，0.3%）。当排除16239例75岁及以上（20%）的患者时，总的10年RS下降了1.2个百分点（数据未显示）。排除75岁及以上的患者，尤其降低了SSM和LMM患者的RS和T1黑色素瘤所有组织学亚型患者的RS。与5年的RS相比，75岁以下患者的10年RS在组织学亚型（高达27.3个百分点[LMMvs NM]）之间的差异更为明显（表III从T1期到T4期，随着肿瘤厚度的增加，10年RS的下降比5年RS的下降更为明显。这种下降在其他黑色素瘤中最强（60.9个百分点）。

组织学亚型的比较

由于年龄和T分期的校正,5年RS组织学亚型之间的差异从77.3% (SE, 0.6%)和100.5% (SE, 0.5%)之间减少为89.5% (SE, 0.8%)和95.3% (SE, 0.4%)之间(表IV)。然而，仍存在一些差异，与NM、ALM和其他黑色素瘤相比，SSM作为参照物SSM作为参照物的差异在基于模型的组织学比较中具有统计学意义（与标准化的年龄和T期相比）（均p