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在2023年国际意识研究协会的年会上，神经科学家Christof Koch终于输掉了其在1998年与哲学家David Chalmers立下的赌局：他预言，到2023年人们一定会发现大脑神经元产生意识的机制。实际上，人类的大脑发育是通过精确的时空遗传调控实现的，其机制在很大程度上仍然难以捉摸。许多大脑发育过程在哺乳动物中非常保守，经典动物模型已经帮助人们获得了许多研究突破，然而进化引入了大量物种特异性的特征，这些特征可能是人类大脑特异的高层次功能的生物学基础。

近日，宾夕法尼亚大学明国莉院士团队在Nature reviews genetics发表重要综述，从人类大脑进化与大脑疾病角度总结了目前对人类大脑发育关键步骤的复杂遗传调控的认识，并强调了使用人类多能干细胞衍生的2D培养物和3D脑类器官来研究人类特异性的特征和疾病机制。此外，还讨论了整合新技术以揭示人类大脑发育和疾病的遗传结构的机遇和挑战。

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1. 人类大脑发育的关键过程

人类大脑的发育遵循保守的时空模式，同时亦表现出相较于其他哺乳动物而言特异性的特征。大脑发育始于神经胚形成，神经板闭合形成神经管，随后分隔为前脑、中脑、后脑。神经管内壁的神经上皮干细胞（NECs）则转化为放射状胶质细胞（RGCs），RGCs则分化出中间祖细胞（IPCs），进而发生神经元迁移、突触生成、突触细化和环路功能、髓鞘形成等一系列发育过程（Fig. 1）。

人类大脑发育在时间和空间上的特异性受到精确的遗传调控。人类大脑发育的关键步骤相较于其他物种均延缓了，这导致了人类的幼态持续。例如，NECs的延缓分化导致人类比类人猿具有更显著的前脑扩张。大脑皮层和其他脑区的神经元也存在延缓分化与成熟，使得神经元具有更复杂的轴突和树突。在时间上的调控（延长）使得人类大脑更大的体积、更高的复杂性、可塑性成为可能。人类大脑发育在空间上也表现出特异性，得益于外层放射状胶质细胞（oRGCs），人脑形成更大的、折叠的大脑皮层。

在正向遗传学与反向遗传学的范式中，大脑发育的许多知识是基于动物模型获得的。然而，新兴的人类多能干细胞（hPSC）衍生的模型，包括其2D培养物与3D类器官，正在加速我们对人类大脑发育在进化和疾病方面的探索，帮助建立从基因到表型的因果关系（Fig. 2）。

Fig. 1 人类大脑发育的关键过程

Fig. 2 人类多能干细胞在大脑发育研究的应用

2. 进化角度的新认识

通过跨物种系统发育及比较基因组学研究，结合基于动物模型与hPSC模型的功能测试，研究人员已经揭示了人类大脑发育的不同发育阶段、不同类型细胞的关键基因、通路及调控机制。

人类大脑神经发生过程的特异性遗传调控。神经发生过程由神经干细胞和祖细胞介导，受细胞周期、转录调控、信号通路等方式调控。hPSC衍生的脑类器官能够稳健模拟人类大脑的早期发育，不仅有助于研究经典信号通路（例如Notch信号通路）在神经发生过程的作用，还有助于发现新的遗传机制（Fig. 3）。例如，通过人类和类人猿的前脑类器官，研究者发现ZEB2基因编码一个转录共抑制子，该转录共抑制子能够加快细胞周期从而延缓NECs到RGCs的转变，促进大脑皮层的扩张。

Fig. 3 人类大脑发育的特异性基因调控

人类神经元与神经环路发育的特异性遗传调控。借助hPSC衍生的模型，许多介导延缓神经元分化和成熟的基因被发现。例如，编码转录因子的GATA3相较于其他灵长类动物在人类成熟中的神经元中显著上调，并延缓其发育过程。尽管神经元和神经环路发育过程在哺乳动物中是保守的，但在人体中，更高水平的突触连接和更长时间的发育延缓为更强的神经网络提供了基础。

3. 小人类脑部疾病

Fig. 4 基于hPSC衍生模型研究大脑发育的遗传基础

关键基因座突变导致的人类大脑发育失调可引起神经系统与精神疾病。小鼠与hPSC衍生的模型是揭示这些疾病的遗传机制的有力工具。神经胚形成在哺乳动物中十分保守，因此小鼠模型即可用于研究因神经管闭合失败导致的神经系统缺陷。

hPSC衍生模型在人类大脑疾病研究中发挥独特作用。在小鼠和hPSC衍生的类器官中，研究者发现导致头小畸形的突变涉及众多基因，包括与中心体功能（例如 ASPM、CDK5RAP2）、DNA损伤反应（例如MCPH1）等相关基因，这些基因突变导致RGCs过早分化或耗尽，从而显著减小大脑皮层。其中，ASPM等导致人类头小畸形的基因突变在小鼠模型中仅表现出温和的大脑尺寸减小，然而在hPSC衍生模型中却具有稳健的表型，证明hPSC模型的独特作用。

此外，hPSC衍生模型能够很好地模拟神经元迁移异常、神经环路形成受阻等原因导致的大脑疾病，例如无脑回畸形与自闭症。

4. 机遇与挑战

测序技术的突飞猛进带来了（单细胞）多组学的发展，使得在基因、转录及表观遗传水平建立全面的、高分辨的遗传图谱成为可能。随着基因操纵工具的快速迭代，大规模多组学结合多种动物模型及hPSC衍生的2D、3D模型，正在成为研究人类大脑发育从基因到表型的因果关系的新范式。

动物模型与类器官模型的优化仍是一个挑战。一方面，研究大脑高水平的功能（例如认知与行为）仍然依赖动物模型；另一方面，诱导多能干细胞是高度变异的，因为其生成是从不同病人通过不同方法生成的，需要建立标准化的方法以达到更高的可重现性。类器官模型有待加入更多类型的细胞以模拟人类大脑。例如，通过共培养方式引入小胶质细胞和内皮细胞，以及更好的复现大脑皮层等复杂结构。此外，大规模高通量生产类器官亦是发展趋势。

总结

我们对人类大脑的进化与大脑疾病的探究遵循正向分子遗传学和反向分子遗传学的方法，前者通过跨物种的全基因组关联分析寻找可能的基因变异，后者基于动物模型进行基因操作以建立基因型与表型之间的因果关系。整合包括人类多能干细胞衍生的类器官、单细胞多组学技术等多种技术手段的组合方法，正在加速我们从进化角度理解人类大脑发育关键步骤的遗传机制以及对大脑疾病诊疗的发展。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41576-023-00626-5

参考文献

Zhou Y, Song H, Ming GL. Genetics of human brain development [published online ahead of print, 2023 Jul 28]. Nat Rev Genet. 2023;10.1038/s41576-023-00626-5. doi:10.1038/s41576-023-00626-5

编译作者：张建国（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）