用微信扫码二维码

分享至好友和朋友圈

近日，Annals of Oncology杂志在线发表了ESMO临床实践指南：免疫相关不良事件的诊断、治疗和管理，旨在为 irAE的管理提供具体指导。

与使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗相关的不良事件（AE）被定义为免疫相关AE（irAE）。本指南按不良事件的通用术语标准（CTCAE）5.0 版对irAE进行分级。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）专家小组通过直接沟通、科学辩论最终对指导建议达成共识。医脉通特整理了ESMO专家小组提出的推荐要点，供读者参考。

免疫相关不良事件管理

一般流程

irAE的管理通常包括四个步骤：i）irAE的诊断和分级，ii）排除鉴别诊断和完成免疫抑制治疗前的检查流程，iii）给予≥2级不良事件合适的免疫抑制策略，iv）72 h主动监测。

为尽量减少皮质类固醇（CS）引起AE的发生，指导建议如下：

应在尽可能短的持续时间内开具“最低有效”CS 剂量，对于3级及以上irAE，通常需要数周逐渐减少剂量。

仅应根据医疗建议逐渐减少剂量或停止CS治疗。

调整生活方式以最大限度地降低 CS引起AE的风险。

免疫抑制药物

免疫抑制剂的优选：

目前缺乏免疫抑制剂在irAE管理中安全性和有效性的前瞻性研究。几种非CS类（CS-sparing）免疫调节剂已用于严重或 CS难治性irAE，包括：

改善疾病的生物类抗风湿药（bDMARDs）：肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、培塞利珠单抗、戈利木单抗；肠道特异性免疫抑制剂（维得利珠单抗）；CD20单克隆抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗、ocrelizumab ）；抗白细胞介素（IL）-6受体（IL-6R）单抗（托珠单抗、sarilumab）；抗IL-4Rα单抗（dupilumab）；IL-17A单抗（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗）；IL-23α单抗（古塞奇尤单抗）；IL-12/IL-23单抗（乌司奴单抗）； 细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）单抗（阿巴西普）；CD52单抗（alemtuzumab）；抗胸腺细胞球蛋白治疗。

常规合成（cs）DMARD，包括mycophenolate mofetil（MMF）、钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶和硫酸羟氯喹。

靶向合成DMARDs，包括 Janus 激酶抑制剂，例如枸橼酸托法替布和巴瑞替尼。

其他免疫调节剂，例如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。

个体化靶向细胞因子治疗策略：

在临床前研究和部分癌症患者中，靶向特定细胞因子的疗法被应用于减少irAE，而且不影响抗肿瘤免疫反应。部分CS难治性 irAE患者可能受益于细胞因子抑制剂。与CS不同，细胞因子抑制剂提供了更有针对性的方法以减少ICI引起的炎症。细胞因子靶向疗法有较多优点，包括：

减少症状持续时间和住院时间

对CS难治性 irAE有效

能快速恢复ICI治疗，在某些情况下还可能促进或维持抗肿瘤免疫反应

与ICI治疗联合使用时，可减少irAE复发并防止之前的自身免疫性疾病发作

解偶联毒性和抗肿瘤疗效

但也存在一些缺点，应基于患者情况考虑：

对抗肿瘤免疫反应和生存获益的影响尚不明确

irAE治疗的成本和可及性

恢复 ICI治疗或再挑战策略

既往发生过3级或4级irAE的患者再挑战ICI时有再次发生严重事件的风险。“再挑战”取决于多种因素，需要进行多学科团队（MDT）讨论。

免疫相关皮肤毒性

免疫相关皮肤AE（ircAE）是ICI 治疗最常见的不良事件（所有级别均>50%），但很少为严重事件，通常不会影响治疗的持续性。其中，最常见的是非特异性斑丘疹。

图1 免疫相关斑丘疹的管理

推荐要点：

如果可能，应评估和确认 ICI 治疗与皮肤 AE的相关性（因患者通常服用多种药物）[IV，A]。

应评估皮肤AE的严重程度，并评估是否需要专家建议或转诊。 医生应能够鉴别诊断 DRESS综合征、Lyell综合征和Stevens-Johnson综合征的早期症状 [IV，A]。

在开始 ICI 治疗之前，应对患者的皮肤和黏膜进行全面检查 [IV，A]。

应询问皮肤病史，例如银屑病或伴皮肤表现的身免疫性疾病（ADs) [IV，A]。

免疫相关内分泌疾病

免疫相关内分泌疾病较常发生，管理方面与其他 irAE不同：1.大多数情况下可以继续 ICI 治疗，2.很少需要大剂量 CS，3.通常持续存在内分泌不足，需要终身补充药物。

图2 免疫治疗相关甲状腺疾病的管理

图3 免疫治疗相关垂体炎的管理

推荐要点

在2 级以上免疫相关甲状腺功能减退症中，应给予有症状患者激素替代治疗（左甲状腺素钠 ，50-100 μg/天），并应在数周内增加剂量，直至促甲状腺激素水平恢复正常。仅应在症状严重时（≥3 级）中断免疫检查点抑制剂治疗 [IV，A]。

对于有症状的甲状腺功能亢进（≥2 级），应中断 ICI 治疗并开始使用 β 受体阻滞剂治疗。 腺体炎症或症状严重时可能需要短期口服醋酸泼尼松龙 0.5-1 mg/kg。 无症状患者应重新开始 ICI 治疗 [IV，A]。

对于免疫相关垂体炎，如果出现严重的头痛、复视或其他神经系统症状（3 级），则使用（methyl）prednisolone 1mg/kg。 继发性肾上腺危象（3 级功能不全）应使用应激剂量 CS 替代治疗。 在无症状和无严重情况的有症状患者（1-2 级）中，应开始使用补充剂量的激素（肾上腺素、甲状腺素和性激素）[IV，A]。

对于免疫相关原发性肾上腺功能不全，在无症状或症状轻微患者（1-2 级）中，需要CS替代治疗。 在3 级及以上患者中，需要给予应激替代剂量（stress replacement doses） [IV，A]。

对于新发免疫相关糖尿病，需要立即开始胰岛素治疗。 出现酮症酸中毒的患者应入院治疗。 糖尿病酮症酸中毒应根据相关机构指南进行管理，包括静脉注射胰岛素、校正液体流失和密切监测血清钾、每小时葡萄糖和阴离子间隙。 不需要高剂量 CS [IV, E]。

免疫相关肝毒性

图4 肝毒性的管理

推荐要点

建议在每个 ICI 治疗周期前评估血清转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）和胆红素 [IV，A]。

对于 1 级免疫相关肝损伤，建议每1-2 周监测一次肝酶，无需暂停 ICI 治疗 [IV，A]。

对于 2 级免 疫相关肝损伤，建议暂时停止 ICI 治疗，每周两次监测转氨酶和胆红素。 应考虑使用CS（0.5-1 mg/kg/天）[V, B]。

对于3 级或4 级免疫相关肝损伤患者，应考虑住院治疗并开始使用CS（1-2 mg/kg/天）。 如果在 2-3 天内对 CS 无应答，应考虑替代免疫抑制疗法，例如 MMF（1000 mg，每天两次）、托珠单抗（8 mg/kg）、他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素或抗胸腺细胞球蛋白 [IV，B]。

免疫相关胆管炎

推荐要点

免疫相关胆管炎患者应接受熊去氧胆酸和醋酸泼尼松/布地奈德治疗[V，B]。

免疫相关胰腺毒性

推荐要点

建议通过鉴别诊断排除免疫相关胰腺毒性，包括胰腺转移和其他原因引起的胰腺损伤（例如酒精、高甘油三酯血症、胆结石或胆结石、ICI之外的药物）。鉴别诊断应基于病史、生化分析和影像学检查（超声检查、CT扫描、MRI，若需要，可进行内窥镜检查和活检）[V，A]。

免疫相关胃肠道毒性

推荐要点

对于接受 ICI 治疗的患者出现1 级以上腹泻时，应进行柔性乙状结肠镜检查或结肠镜检查和活检 [IV，A]。

由于敏感性不足，不推荐使用 CT 扫描来诊断免疫相关小肠结肠炎 [IV，E]。

1级腹泻或结肠炎应低纤维饮食，并使用盐酸洛哌丁胺治疗； ICI 治疗可在密切医疗监测下继续进行[V, A]。

2级结肠炎应使用口服 CS 治疗，对无应答者 应使用vedolizumab或英夫利西单抗[V，A]。

3-4级结肠炎应住院治疗，静脉注射CS [IV，A]。 英夫利西单抗是急性、重度结肠炎无反应者的可选药物 [IV，A]。 vedolizumab也是一种选择方案，但与轻微延迟反应相关[IV，B]。

应根据个人情况，并在多学科团队基础上讨论是否恢复既往发生过消化道irAE患者的ICI治疗[IV，A]。

图5 免疫相关腹泻和小肠结肠炎的管理

免疫相关肺毒性

图6 免疫相关肺炎的管理

推荐要点

呼吸困难应进行全面的临床检查，包括排除感染性肺炎、肿瘤进展、肺栓塞、心脏事件（包括心力衰竭、心肌炎、急性心肌梗死和心律失常）和胸膜癌病或胸腔积液[IV，A]。

在开始ICI之前，应与专家讨论既往有间质性肺病（ILD）病例的方案[IV，A]。

如果怀疑免疫相关ILD，应考虑进行高分辨率胸部增强CT以排除其他病因。 如果CT扫描为阴性，应考虑进行肺功能检查以确定潜在的功能缺陷[IV，A]。

如果有临床指征，应考虑进行支气管肺泡灌洗以排除感染或肿瘤浸 润，并进行痰、血和尿培养检查感染[IV，A]。

对于2级免疫相关肺炎，在症状完全消退后可考虑重新使用 ICI 治疗（密切监测情况下，根据个体情况）[V，B]。

对于2级免疫相关ILD，应考虑使用醋酸泼尼松龙（1 mg/kg/天）（或等效药物）。 对于3级及以上免疫相关ILD，应考虑甲泼尼龙琥珀酸钠（1-2 mg/kg/天，IV）或等效剂量。 应在症状改善至