支气管肺发育不良(BPD)是指新生儿在出生后肺部发育异常，是早产儿发病和死亡的重要原因。近年来，由于围产医学的迅速发展，新生儿救治水平明显提高，随着极低和超低出生体重儿存活率的提高，BPD发生率也有逐年上升趋势。在新生儿重症监护室(NICU)中针对早产新生儿的呼吸管理所采取的不同策略可能会减少BPD和其他与早产相关不良后果的发生。

英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）历时近2年完成了NICE第一个关注于早产儿出生后呼吸支持的指南——《早产儿呼吸护理指南》，于2019年4月3日发布于NICE官网。内容涉及住院早产儿呼吸支持多方面，旨在用于指导新生儿专科医生、新生儿护理人员及患儿父母和日常照护者。《医师报》特别邀请到了复旦大学附属儿科医院主任医师王来栓教授对该指南进行解读，为新生儿科医生及护理人员临床应用提供参考。

1

医师报：您认为BPD风险因素有哪些？

王来栓教授：这版的NCIE 的指南指出， BPD是由围产期和产后因素的复杂相互作用导致，对其危险因素的认知可尽早识别出更有可能患BPD的早产儿，可能会降低BPD及其相关呼吸后果和神经发育结局发生风险。经大型前瞻性队列研究证实的早产儿BPD独立风险因素中有2项独立高危因素值得临床充分重视：肺表面活性物质（PS）应用和需治疗动脉导管未闭（PDA）。指南委员会成员一致认为不太可能存在因果关系，这两个风险因素可能反映患儿病情的严重程度，在临床适用情况下，应给予早产儿PS治疗，PDA应被治疗。此外，基于证据发现，某些已知风险因素（如产前类固醇、绒毛膜羊膜炎、宫内生长限制、种族或产后类固醇等）及潜在风险因素（如坏死性小肠结肠炎和供氧）与BPD无相关性。

复旦大学附属儿科医院王来栓教授

2

医师报：早产儿在出生后最初几个小时内接受的护理类型对其长期预后有显著影响。产房早期呼吸支持已被广泛研究，其可能对降低早产儿长期肺损伤、其他疾病甚至死亡风险有益呼吸支持策略， 你您认为应如何优化早产儿的早期呼吸管理？

王来栓教授：这版的NCIE 的指南总结了相关的临床实践和经验认为， 在临床实践中，是否在早产婴儿出生后不久插管给予PS难于抉择。为了避免插管，可给予大多数患儿无创通气呼吸支持，如持续气道正压（CPAP），可避免插管；非插管儿给予微创PS给药，可能降低插管并发症的风险。对于死亡率、BPD和神经发育结局，产房内CPAP与PS有创通气之间无明显区别，CPAP可能与出院前死亡、矫正胎龄（PMA）36周时BPD发生率下降相关。一项大型研究显示，在住院期间，半数以上插管患儿应用CPAP替代插管通气。因此，在产房给予呼吸支持稳定早产儿时，应用CPAP替代有创通气，但因无创通气失败率高，不适于无自主呼吸而需要有创通气的婴儿以及出生胎龄＜25周极早早产儿；对于这部分早产儿，在产房使用有创通气和肺表面活性物质可能更实际。产房使用PS的CPAP与不使用PS的CPAP证据不足，该指南未提出建议，有待进一步研究4。

低流量供氧为NICU早产儿呼吸支持常用手段之一，除了需选择适宜的适应症和应用时机外，还应评估其潜在风险以及对早产儿肺功能的影响。少量证据表明，鼻导管与保温箱供氧在有效性和安全性上无区别，因此，可使用鼻腔插管或保温箱供氧：短期氧疗时，可首选保温箱供氧；长期氧疗，鼻导管吸氧更可取，因其可便于对患儿进行抚触和拥抱，并可提供稳定的氧浓度。该指南委员会专家一致认为较高流量供氧为推荐的标准临床实践，建议流量≥2L/min时给予加湿氧气4。

研究显示，初始无创通气支持技术与降低死亡或BPD复合结局相关1，然而现有头对头证据很难区分各种无创通气技术的疗效优劣。来自网状Meta分析表明，对于无创通气早产儿，经鼻高流量治疗最可能成为降低出院前死亡率的最佳技术。而CPAP是临床上更合适极早早产儿的呼吸支持选择。因此，NICE指南将两者均作为主要无创通气方式的推荐，具体使用何种方式应根据患儿的个体情况决定。经鼻间歇正压通气（NIPPV） 是在CPAP 基础上给予一定频率间歇正压的呼吸支持模式[ 中华医学会儿科学分会新生儿学组. 早产儿无创呼吸支持临床应用建议[J]. 中华儿科杂志，2018，56（9）：643-647.]，Cochrane分析显示, NIPPV较CPAP更有效地降低拔管失败和出生48小时至1周内再次插管的需要，但对于慢性肺病（PMA36周仍需氧）无显著性影响3，因此， NIPPV与CPAP对比推荐需进一步研究来支持4。

对于需要有创通气的早产儿，选择何种有创通气方式对患儿的预后至关重要。来自网状Meta分析表明，无论是出院前死亡率还是PMA36周BPD结局指标， VTV最有可能为有创通气方式的最佳技术。但并不适于所有早产儿，如气漏患儿。次之，可选择高频振荡通气（HFOV）。两者均不适用时，同步间歇指令通气（SIMV）是最有效的通气方式。同步限压通气较非同步限压通气（HFOV和VTV）增加出院前死亡率，较VTV增加有创通气天数和气胸发生率，应避免给予早产儿同步限压通气4。

医师报：吸入型一氧化氮（iNO）是一种强效的选择性肺血管扩张剂，对足月婴儿的肺动脉高压管理有益，可改善氧合并减少体外膜肺氧合需求， 您如何看待NO 的应用前景？

王来栓教授：指南也回顾了相关的临床研究，有研究报道显示，iNO对早产儿BPD发生率的影响4及其在缺氧呼吸衰竭中具有潜在作用5。然而，基于iNO相关临床研究文献梳理发现，无证据表明iNO对呼吸支持呼吸窘迫综合征（RDS）早产儿有益，反而早产儿发生不良反应（AE）增加。因此，不推荐呼吸支持RDS早产儿常规使用iNO，可能对肺发育不全和肺动脉高压早产儿有益。

3

医师报 ：早产儿RDS是由于PS缺乏所致。RDS发病风险随着出生胎龄的减少而增加，且在出生胎龄

王来栓教授：外源性动物表面活性物质治疗可预防早产儿RDS，降低该人群的死亡率和呼吸疾病发病率。基于良好的证据和广泛的临床经验，尽管已有欧洲RDS指南相关PS推荐6，NICE指南再次肯定了PS用于有创通气早产儿的作用。然而，PS最佳剂量（包括单次或多次给药）和给药方式仍存在争议。关于最佳剂量，由于没有足够好的证据来证明，在NICE指南未有明确推荐。但根据Cochrane综述显示，相比于牛肺PS 100 mg/kg，猪肺PS 初始剂量200mg/kg 治疗显著降低PMA36周时的死亡或需氧风险7。因此，2019 欧洲指南中A1级推荐初始剂量 200mg/kg 的猪肺磷脂用于 RDS 急救治疗疗效优于 100mg/kg 的猪肺磷脂或贝拉康坦（牛肺PS）。

医师报：对于PS给药技术，临床常用的有哪些？

王来栓 教授：目前临床上常用PS给药技术分为三类：（1）传统气管插管(婴儿插管后，使用PS，然后继续机械通气)；（2）气管插管和PS使用后是立即拔管，也称为插管-表面活性物质-快速拔管（InSuRE）；（3）在自主呼吸或CPAP时，不经气管插管、而用细导管PS给药，如微创表面活性物质疗法（MIST）、低侵入性表面活性物质给药（LISA）、或避免机械通气(AMV)。基于2项RCT（431例）证据表明，与气管内给药相比，微创PS给药技术可降低无需有创通气早产儿的BPD发生率、有创通气天数和气胸发生率。与常规持续通气后应用PS相比， InSuRE可减少BPD发生。因此，当具备实施微创PS给药技术的设施或保健专业人员接受专业技术培训的情况下，有创通气的早产儿使用PS时，应采用微创给药技术。

早产儿呼吸暂停（AOP）是早产儿常见并发症，其发病率与胎龄有关，更常见于出生胎龄不足28周或出生体重极小于1000g婴儿，通常在PMA 34周后消退，如管理不当，可能会导致不良的神经发育结局8。枸橼酸咖啡是治疗AOP最常用药物9，已有研究提示其通过限制低氧诱导的脑白质损伤和影响发育中脑白质的微结构来改善神经发育的结局10。基于17项研究（6项RCT、5项回顾性队列研究、6项CAP随访研究）发现，枸橼酸咖啡因较安慰剂降低31周以前出生早产儿BPD、脑瘫（18 ~ 21个月的随访）和失明（11年随访）的发生率。出生3天内应用枸橼酸咖啡因可减少BPD。

基于临床经验及CAP研究入选标准：当出生胎龄≤30周(相当于出生体重≤1.25kg)早产儿进入NICU时，应尽早（出生3天内）开始给予枸橼酸咖啡因。研究中枸橼酸咖啡因停药时间为出生胎龄33周-35周之间，而临床上早产儿AOP持续至34周发生率极低，故NICE建议这个胎龄作为停药建议，与2016年美国儿科协会（AAP）指南推荐一致，但是针对具体每个病人的停药标准还是建议依据临床症状来判断。

肺部炎症是BPD发生的重要危险因素，强抗炎特性的产后皮质类固醇治疗可减少或改善BPD。目前已有多项RCT评估各种激素疗法的风险和益处，地塞米松可降低出生≥8天婴儿的BPD发病率，出院前接受和未接受地塞米松治疗的婴儿在死亡率方面没有重要的临床差异，与出生≥8天婴儿的脑瘫、神经发育迟缓、胃肠道穿孔神经感觉障碍的风险增加无关。对于出生＜8天婴儿，地塞米松可降低的BPD发生率，与胃肠道穿孔风险增加有关。另一项Cochrane综述表明，产后早期（出生≤7天）皮质类固醇激素治疗引起短期AE，如胃肠道出血、肠穿孔、高血糖、高血压、肥厚型心肌病和生长停止，以及长期随访的神经发育后遗症风险增加11。这表明产后皮质类固醇激素治疗存在严重AE的不确定性。故委员会建议在考虑BPD的危险因素后，对出生≥8天呼吸通气患儿考虑地塞米松。这与目前临床的做法是一致的，即使用糖皮质激素帮助出生≥8天婴儿脱机，而不是将糖皮质激素用于出生≥8天婴儿的“预防”干预。因地塞米松具有胃肠道出血、穿孔和高血压风险，在使用前与父母和护理人员讨论地塞米松的潜在风险。

因无研究评估利尿剂出院前死亡率、BPD或神经发育的结局，且利尿剂短期AE研究的样本量较小，尚不清楚是否会增加AE风险。加之目前缺乏临床共识，指南未能提出任何使用或反对利尿剂应用于呼吸支持早产儿建议。镇静镇痛用药方面，不推荐呼吸支持早产儿常规应用吗啡，如婴儿有疼痛症状，可考虑应用吗啡，对应用吗啡的婴儿进行评估，以确保尽快停用。在选择性非紧急插管前考虑给药，如需给药，可考虑使用阿片类镇痛药，联合神经肌肉阻断剂或单独使用异丙酚。

4

医师报：除以上内容外，NICE指南还有哪些特点？

王来栓教授：除了以上内容，NICE指南中肯定了父母或照护者的作用，并对其给出了建议，概括为：（1）、让父母与照料者参与到早产儿的护理中来，为父母或照料者提供呼吸支持类型的信息，并鼓励他们参与对婴儿的护理，例如换尿布和喂养，并告知抚摸重要性；（2）、提供心理支持，注意保持隐私；（3）、给予出院后教育，培训父母及照料者如何在家照顾早产儿基本生命支持、神经发育随访和使用相关专业设备。

综上所述，《2019年NICE早产儿专业新生儿呼吸护理指南》依据RCT、Cochrane系统综述以及一部分前瞻性队列研究数据，结合临床经验，对BPD风险、产房呼吸管理、辅助通气、呼吸病理状态管理、关键问题检测（用氧、血压、二氧化碳浓度）、镇静与镇痛、发育支持护理与临床管理沟通等方面进行评估与推荐，对于我国早产儿的呼吸管理有着较大借鉴意义。

参考文献

1. Isayama T, Iwami H, McDonald S, et al. Association of Noninvasive Ventilation Strategies With Mortality and Bronchopulmonary Dysplasia Among Preterm Infants: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. JAMA, 2016, 316(6):611-24.

2.中华医学会儿科学分会新生儿学组. 早产儿无创呼吸支持临床应用建议[J]. 中华儿科杂志，2018，56（9）：643-647.

3.Lemyre B, Davis PG, De Paoli AG, et al. Nasal intermittent positive pressure ventilation (NIPPV) versus nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) for preterm neonates after extubation[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 2:CD003212.

4.Mercier JC, Hummler H, Durrmeyer X, et al. Inhaled nitric oxide for prevention of bronchopulmonary dysplasia in premature babies (EUNO): a randomised controlled trial[J].Lancet, 2010, 376(9738):346-54.

5.The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group (NINOS). Inhaled nitric oxide and hypoxic respiratory failure in infants with congenital diaphragmatic hernia[J]. Pediatrics, 1997, 99(6):838-45.

6. Sweet DG，Carnielli V，Greisen G，et al. European consensus guidelines on the management of respiratory distress syndrome-2019 Update［J］. Neonatology，2019，115（4）：432-451.

7. Singh N, Halliday HL, Stevens TP, et al.. Comparison of animal-derived surfactants for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, (12):CD010249.

8. Du L, Tong X, Chen C, et al. Caffeine Citrate for Apnea of Prematurity: A Prospective, Open-Label, Single-Arm Study in Chinese Neonates[J].Front Pediatr, 2020,8:76. doi:10.3389/fped.2020.00076. eCollection 2020.

9.Eichenwald EC, Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics. Apnea of Prematurity[J]. Pediatrics, 2016, 137(1). doi: 10.1542/peds.2015-3757. Epub 2015 Dec 1.

10.Dobson NR, Hunt CE. Caffeine: an evidence-based success story in VLBW pharmacotherapy[J]. Pediatr Res, 2018, 84(3):333-340.

11.Doyle LW, Cheong JL, Ehrenkranz RA, et al. Early (

排版：黄玲玲

编辑：黄玲玲

审核：裘佳

目前1130000+医生已关注加入我们