主动脉夹层(Aortic dissection，AD)是指主动脉腔内血液冲入内膜破口进入主动脉壁中层，撕裂动脉壁形成真假两腔分离的一类疾病。AD病情发展迅速，一旦形成血管破裂，患者死亡率极高。目前，临床尚无有效治疗AD的药物。因此，明确AD的关键发病机制和防治靶点，进而寻找防预或逆转AD的药物具有重要意义。

       2023年5月20日，中山大学中山医学院周家国教授、中山大学附属第八医院黄辉教授和广东省中医院范小平主任合作，在Circulation期刊（心血管领域顶刊，IF: 39.9）上发表了题为“Bestrophin3 Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Activates MEKK2/3–MAPK Signaling to Trigger Spontaneous Aortic Dissection” 的论文，报道了Bestrophin3-MEKK2/3信号轴在调控血管平滑肌细胞（VSMC）表型转换和AD形成中的关键作用。

       首先，该研究发现人和小鼠AD血管组织中Bestrophin3表达显著降低。通过构建不同类型细胞的条件性敲除小鼠，发现VSMC特异性敲除Bestrophin3可诱导小鼠自发形成AD，且发病率会随着年龄增长而攀升。72周龄时，Bestrophin3平滑肌敲除小鼠的AD自然发病率可达到48%。在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压后，Bestrophin3平滑肌敲除小鼠的AD进程和死亡情况会进一步加剧。反之，过表达Bestrophin3则有效抑制小鼠AD形成。

       以往观点认为收缩型VSMC向增殖型VSMC的转化是AD的重要病理机制。但近年来的单细胞测序结果显示VSMC可分为4中不同亚群，其中纤维肌细胞（一种成纤维细胞样SMC簇）在血管壁中数量丰富，亦是主要的VSMC亚群。该研究采用单细胞转录组测序分析，发现Bestrophin3缺失并未促进收缩型VSMC向增殖型转化，而是阻碍了收缩型VSMC向纤维肌细胞的表型调节，导致纤维肌细胞丢失，减少血管壁的骨架蛋白和细胞外基质含量，进而诱发AD。值得注意的是，人血管标本的单细胞测序数据显示纤维肌细胞丢失亦是人升主动脉夹层和动脉瘤的典型病理特征。

       机制研究发现Bestrophin3 可与蛋白激酶MEKK2和MEKK3发生蛋白-蛋白相互作用，该相互作用抑制MEKK2第153位丝氨酸和MEKK3第61位丝氨酸的磷酸化。Bestrophin3缺失则激活MEKK2/3的磷酸化，抑制其磷酸化依赖的泛素化降解，升高MEKK2/3蛋白水平，进而活化下游MAPKs级联信号，导致AD发生。更重要的是，敲减MEKK2/3 或者使用二者的抑制剂均可有效遏制小鼠AD的发生发展。

       综合以上，该研究明确了纤维肌细胞亚群在维持血管稳态中的重要作用，其丢失是AD形成的关键细胞学特征。同时，发现Bestrophin3是MEKK2/3-MAPKs通路的内源性“刹车”分子，血管平滑肌细胞Bestrophin3缺乏或MEKK2/3过度激活是AD形成的关键分子机制，表明Bestrophin3-MEKK2/3信号轴有望成为防治AD的有效新靶点。

       我院周家国教授、中山大学附属第八医院黄辉教授和广东省中医院范小平主任为该论文的通讯作者。中山大学附属第八医院心内科副研究员张亭亭，中山大学中山医学院博士研究生雷青青、官鑫、张欣，以及广东省中医院心脏大血管外科住院医师何杰为本文的共同第一作者。该研究受国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金区域联合项目和国家重点研发计划等资助。

原文链接【https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063029】