开州区历史悠久，古属梁州之域。秦、汉属巴郡朐忍县地。

    东汉建安二十一年（216年）蜀先主划朐忍西部地置汉丰县，以汉土丰盛为名。南北朝刘宋（420—479年）又于汉丰境内增置巴渠、新浦共三县皆属巴东郡；西魏（535年）平蜀后改汉丰为永宁；北周天和元年（566年）分巴东郡置万安郡，领永宁（郡治）、万世（巴渠改名）二县；又理置周安郡，领西流（郡治）、新浦二县。天和四年（569年）移开州于新浦，后又移于永宁，辖永宁、万世、新浦、西流（新置）四县。隋开皇十八年（599年）改永宁为盛山县，改开州为万州。唐武德元年（618年）改万州为开州；贞观元年（627年）省西流县并入盛山县；广德元年（763年）改盛山县为开江县，开州辖开江、新浦、万岁（万世改名）三县。宋庆历四年（1044年）省新浦入开江，万岁改名清水，时开州辖二县。元（1271—1368年）省县入州。明洪武六年（1373年）降州为县，开县之名自此始。因南河古称开江，州、县由此得名。清代、中华民国、中华人民共和国1997年前开县均属四川省辖。1997年3月重庆市划归为中央直辖后，开县始属重庆市所辖。

    2016年6月，国务院正式批准，撤销重庆市开县，设立重庆市开州区。