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编译：微科盟coco，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载。

导读

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性胃肠道炎症性疾病。最近的研究表明，酚类单宁丹皮酚(Pae) 通过下调炎症因子来减轻小鼠模型中的UC。然而，研究者尚未从肠道微生物群和代谢组学的角度探讨其治疗UC 的分子机制。在本研究中，我们研究了Pae 对3% 葡聚糖硫酸钠(DSS) 诱导的BALB/c UC 小鼠的结肠炎症、肠道微生物群和粪便代谢物的影响。Pae 显着改善了UC 小鼠的临床指数，减轻了结肠损伤，降低了细胞因子水平，恢复了肠上皮屏障的完整性。此外，Pae增加了肠道微生物群的丰度，部分逆转了肠道生物群组成的紊乱，包括乳酸杆菌和拟杆菌，并调节了代谢物水平，如胆汁酸(BA) 和短链脂肪酸(SCFA)。总之，我们的研究为UC 的Pae 缓解提供了新的见解。

论文ID

原名：Paeonol Ameliorates Ulcerative Colitis in Mice by Modulating the Gut Microbiota and Metabolites

译名：丹皮酚通过调节肠道微生物群和代谢物改善小鼠溃疡性结肠炎

期刊：Metabolites

IF：5.581

发表时间：2022.10

通讯作者：郭东艳，王晶

通讯作者单位：陕西中医药大学

实验结果

1.Pae 减弱DSS 诱导的 UC 对小鼠的影响

丹皮酚化学结构见图1，DAI评分详情见表1，RT-PCR引物序列在表2。为了证实 Pae 对 UC 小鼠有改善作用，我们将小鼠分为五组：对照组（未治疗，n = 8）、模型（3% DSS，n = 8）、Pae-L（3% DSS + 50 mg/ kg Pae, n = 7, Pae-H (3% DSS + 100 mg/kg Pae, n = 8) 和 SASP (3% DSS + SASP（柳氮磺胺吡啶）, n = 8)。小鼠处理一周 (图 2A) , 在整个实验期间, 体重和 DAI（疾病活动指数）被记录为 UC 模型构建成功的指标。正如预期的那样, DSS 导致体重下降 (从第 3 天开始) 和 DAI 评分的上升 (从第 2 天开始)。此外，抗炎剂SASP 降低了这些变化，正如预期的那样。Pae-H 也抑制了 DAI 和体重变化，尽管 Pae-L 组没有显着抑制体重减轻（图 2B，C )。DSS 组的结肠长度明显短于对照组，但在 Pae-L、Pae-H和 SASP 组（图 2D，E）中，这种效应被显着抑制。 UC 的特征是肠道炎症的扩大和随后的上皮屏障功能的破坏。正如所料，组织病理学分析显示对照组没有明显的组织病理学形态。但DSS组上结肠黏膜有严重缺损，DSS还引起隐窝损伤、局部糜烂和溃疡、炎性细胞浸润，而给予Pae-L、Pae- H 和SASP后均有不同程度的改善（图 2F）。

图1 丹皮酚化学结构。

表1 DAI 评分标准

表2 用于qRT-PCR的基因的引物序列

图2 Pae减弱DSS诱导的小鼠UC的影响。(A) 实验设计。(B) 体重变化 (n = 8)。(C) 疾病活动指数 (DAI) 分数 (n = 8)。（D，E）结肠样本的图像和结肠长度的变化（n = 7 r 8）。(F) 苏木精和伊红 (E,H) 染色结肠组织的代表性图像和 (E,H) 的分数,比例尺 = 200 µm, (n = 5)。(G-J) 通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) (n = 6-8) 检测TNF-α (G) IL-1β (H)、IL-6 (I) 和 IL-4 的表达水平。数据显示为平均值±sem。## p < 0.01; ### p < 0.001，与Con组相比，* p < 0.5；** p < 0.01；*** 与 DSS 组相比，p < 0.001。

为了进一步确认UC小鼠中Pae对炎症的影响，我们通过ELISA评估了炎性细胞因子的程度，与对照组相比，DSS组小鼠血清中IL-6、TNF-α和IL-1β促炎因子的水平显著增加了，而抗炎因子IL-4显著降低。此外，Pae-L、Pae-H和SASP反转了这些趋势（除了IL-4和Pae-L的影响不显著）（图2G-J）。综上，这些结果表明了Pae，尤其是Pae-H在UC小鼠中的疗效。

2. Pae 在 DSS 诱导的UC 中恢复肠道屏障功能

炎症细胞因子过度表达会破坏肠道功能，导致肠上皮屏障中紧密连接 (TJ) 蛋白发生改变。为了评估 Pae 对 UC 小鼠结肠上皮黏膜完整性的保护作用，我们进行了TEM（透射电子显微镜）。与对照组相比，DSS组结肠上皮组织间的TJ松动、模糊、密度降低，桥接颗粒结构丢失。然而，Pae-L、Pae-H 和SASP 组在 TJ 中表现出不同程度的改善，Pae-H 组具有明显的紧密连接、缩小的细胞间隙和更小的细胞器（图 3A）。

图3 Pae恢复DSS诱导的UC小鼠的肠道屏障功能。(A) 在透射电子显微镜下观察到的结肠组织的代表性图像 (×10,000) (n = 3)。(B,C) 免疫组织化学染色 (比例尺, 50 mm) (n = 5)。(D,E) 结肠中 Occludin 和ZO-1 蛋白含量的定量分析 (n = 5)。数据显示为平均值±sem。### p < 0.001，与 Con 组相比，*** p < 0.001，与DSS 组相比。

我们还进行了免疫组织化学来检测Pae对与紧密连锁相关的Occludin 和 ZO-1 的影响。与对照组相比，DSS组这些蛋白的表达水平显着降低，而与DSS组相比，Pae-L、Pae-H和SASP组的表达水平显着升高。Pae-H 组治疗效果最好，这与 TEM 观察结果一致。因此，这些结果支持 Pae 对 UC 小鼠TJs 的保护作用。

3. Pae 减轻DSS诱导的UC小鼠肠道微生物群失调

接下来，我们通过 16S rDNA 扩增子测序评估了小鼠粪便微生物，以探索 Pae 对 DSS 诱导的 UC 的缓解作用。在39个样本中，我们获得了1400个操作分类单元（OTU），其中5组共有400个，分别有 238、39、17、24 和 11 个 OTU 特定于对照组、DSS组、Pae-L、Pae-H 和SASP 组（图 4A）。此外，DSS 组肠道微生物群的丰度和多样性明显低于对照组，而在 Pae 或SASP 给药后这种减少不太明显（图 4B，C）。这些结果表明，Pae部分逆转了 UC 小鼠肠道微生物群的失调。与这些发现一致，Bray-Curtis 距离的主坐标分析也显示了对照组和 DSS 组之间的显着分离，而用 Pae 或 SASP 治疗的小鼠的 OTU 呈现出区域交叉分离的趋势，但 Pae-H 组与 DSS 组完全分离，接近对照组（图 4D）。

图4 Pae对DSS诱导的UC小鼠粪便肠道微生物群变化的影响。(A) 维恩图显示与五组的常见物种比较。(B) 肠道菌群的香农指数。(C) 肠道微生物群的辛普森指数。(D) 基于OTU 的 Bray-Curtis 距离的多样本 PCoA。(E) 门水平微生物群落条形图。(F) 属水平肠道微生物群的相对丰度。（G，H）来自五组的家族和属水平上显着改变的细菌的相对丰度。数据表示为平均值±sem。n = 7 或 8。** p < 0.01; *** p < 0.001。

对分类学分布的进一步分析表明，小鼠组之间的微生物组成存在差异（图 4E、F，补充表 S1 和S2）。在门水平上，厚壁菌门和拟杆菌门占门的比例最大，这与之前的研究结果一致。 DSS组Patescibacteria的相对丰度显着低于对照组，而疣微菌门的相对丰度显着升高，变形菌门的丰度也呈升高趋势。在 Pae-L 和Pae-H 组中，相对于 DSS 组中的丰度，Patescibacteria 显着更高；并且 Pae-H 组的变形菌门和疣微菌门的丰度低于所有给药组的丰度（图 4G）。在属水平上，DSS 组的丰度显着低于 BA 相关细菌对照组的丰度，包括益生菌乳酸杆菌、拟杆菌属，而Pae-H（但不是 SASP 和 Pae-L）显着增加了这些物种的丰度（图 4H）。此外，相对于对照组，DSS 组的 Turicibacter、Romboutsia Akkermansia、乳球菌和有害细菌大肠杆菌-志贺氏菌的丰度显着增加。Pae-L、Pae-H 和SASP 各自恢复了 DSS 诱导的 Akkermansia 和乳球菌肠道肠道菌群失衡；而 SASP 也显着逆转了 Romboutsia 的 UC 相关增加， Pae-H 也显着逆转了Turicibacter、拟杆菌属和Romboutsia的 UC 相关增加，并促进了大肠杆菌-志贺氏菌的减少趋势。这些结果表明，Pae可以增加益生菌的比例，减少致病菌，增强肠道屏障功能，促进肠道菌群的恢复。

4. Pae 对 DSS 诱导的小鼠 UC 引起的粪便代谢紊乱的影响

肠道微生物群的作用与宿主微生物代谢轴密切相关，代谢组学是揭示宿主与肠道微生物群之间相互作用的有用工具。因此，我们使用 UPLC-MS/MS 进一步研究了 DSS 处理的 UC 小鼠的粪便代谢，共鉴定和量化了 163 种代谢物，包括氨基酸、短链脂肪酸、BA、脂肪酸、碳水化合物、有机酸、苯类、吡啶、酚类、苯丙酸、苯甲酸、吲哚、苯丙烷和肉毒碱。在 PCA 分析中, 质量控制样本点彼此接近并高度聚合, 表明仪器测定具有良好的稳定性 (图 5A)。此外，在偏最小二乘判别分析中，对照组和 DSS 组之间有明显的分离，而 Pae 治疗组远离对照组和 DSS 组（图 5B），这支持了Pae 调节肠道微生物群代谢的可能性。

图5 Pae对DSS诱导的UC小鼠粪便代谢的影响。(A) Con、DSS、Pae-L、Pae-H和 SASP 组和 QC 样本的主成分分析 (PCA) 得分图。(B) Con、DSS、Pae-L、Pae-H 和SASP 组的偏最小二乘判别分析(PLS-DA) 得分图。(C) 小鼠粪便差异代谢物谱的热图。(D) 代谢途径富集分析。(E) 粪便中的总 BA 浓度。(F) 来自不同组的显着改变的 BA 的定量丰度 (nmol/g)。日期显示为平均值±sem。n = 7 或8。# p < 0.5; ## p < 0.01; ### p < 0.001，与Con组相比，* p < 0.5；** p < 0.01，与 DSS 组相比。

基于p < 0.05 的标准，|log2(FC)| > 1和VIP > 1筛选，我们发现与对照组相比，DSS组有45种代谢物发生显着变化，SASP、Pae-L和Pae-H处理后分别有25、24和34种代谢物发生显着逆转（图5C，补充表 S3)。我们使用 MetaboAnalyst 在线网站发现，对照组与 DSS 组中排名前三的代谢途径是“α亚麻酸和亚油酸代谢”、“胆汁酸生物合成”和“丙氨酸代谢”（图 S1）。此外，Pae-H 显着逆转了 DSS 引起的“亚麻酸和亚油酸代谢”和“胆汁酸生物合成”的变化（图 5D），Pae-L 显着逆转了 DSS 引起的“α亚麻酸和亚油酸代谢”的变化”（图 S2），SASP 显着逆转了 DSS 引起的“胆汁酸生物合成”和“氨循环”的变化（图 S3）。

肠道微生物群被认为通过调节池大小和组成以及改变 BA 的化学和信号特性在 UC 的发展中发挥重要作用。因此，我们确定并量化了 27 个 BA，与对照组相比，DSS组显着降低。此外，在施用 Pae-L、Pae-H 和SASP 后，BA 水平的下降显着逆转（图 5E）。与对照组相比，DSS组中 13 种 BAs 代谢物的水平显着降低，与 DSS 组相比，Pae-H 组中的 13 种BA 代谢物水平显着升高（图 5F），包括与 BA 的核受体FXR 相关的配体，比如 CDCA、LCA 和DCA。因此，Pae 通过调节肠道菌群对 BA 代谢的干预可能有助于缓解 DSS 小鼠模型中的 UC。

5. Pae 通过涉及肠道微生物群-BAs-FXR/FGF15 信号传导的途径改善 UC

由于肠道菌群与胆汁酸密切相关并且与结肠炎的发展密切相关，我们探索了 UC 小鼠肠道菌群改变的 Pae 调节与 BAs 稳态之间的关系，并初步验证了与 BAs 相关的FXR/FGF15 通路。

与对照组相比，DSS组小鼠肝脏中CYP7A1蛋白表达明显升高，FXR和FGF15表达明显降低（图6A，B）。 Pae-L和Pae-H给药后，CYP7A1蛋白表达明显降低，而对FXR和FGF15表达的影响不显着； SASP给药后，FXR蛋白表达明显升高，而对CYP7A1和FGF15表达的影响不显着。我们还评估了 FXR 和FGF15 蛋白在回肠中的表达（图 6C）。与对照组相比，DSS组小鼠FXR的表达差异无统计学意义，FGF15的表达明显降低。 Pae 和 SASP 给药后，Pae-H 和SASP 组 FGF15 的表达显着上调（p < 0.05），而Pae-L 组无统计学差异（图 6D）。在回肠的免疫组织化学分析中（图 6E），与对照组相比，DSS组的 FGF15 表达显着降低，而 FXR 表达无统计学差异。此外，Pae-H 和 SASP 组中 FGF15 表达显着上调，Pae-H 组中 FXR 表达显着上调（图 6F）。

图6 Pae 通过涉及肠道微生物群-BAs-FXR/FGF15信号传导的途径改善 UC。(A,B) 不同治疗组肝组织中的代表性免疫印迹和 CYP7A1、FXR和 FGF15 蛋白的相对表达水平。（C，D）不同治疗组回肠组织中的代表性免疫印迹和FXR 和 FGF15 蛋白的相对表达水平。(E,F) 远端回肠中 FXR 和FGF15 蛋白含量的免疫组织化学染色和定量分析 (比例尺, 50 mm)。(G) 肝脏中各组 FXR、FGF15、SHP 和 LRH-1 的mRNA 水平。(H) 回肠中各组 FXR、FGF15、β-Klotho和 FGFR4 的 mRNA 水平。数据表示为平均值±sem。n = 3 或 4。# p < 0.5; ## p < 0.01; ### p < 0.001，与Con组相比，* p < 0.5；** p < 0.01；*** 与 DSS 组相比，p < 0.001。

为了进一步验证 UC 小鼠肝脏和回肠中 FXR-FGF15 信号传导的变化，我们检查了对 mRNA 表达的影响。在肝脏中，FXR和SHP mRNA表达无显着差异，但与对照组相比，DSS组LRH-1 mRNA表达显着升高，FGF15 mRNA表达显着降低。此外，Pae-H 给药后FGF15 和 LRH-1 的表达变化逆转，SASP 给药后LRH-1 的表达变化逆转（图 6G）。在回肠组织中，与对照组相比，DSS 组的FXR 没有显着变化。但 DSS 组 FXR 靶基因Fgf15、β-klotho 和 FGFR4 的mRNA 表达显着降低，而 Pae-H 干预后 FGF15 和β-klotho 显着升高，SASP 干预后 FGF15 显着增加（图6H）。总之，这些数据表明，Pae 可能通过调节肝脏 FXR-SHP/LRH-1 和回肠FXR-FGF15 信号通路来影响 BA 合成，从而改善小鼠的 UC。

6. Pae改善UC的机制综合图

为了全面评估我们的数据并支持对疾病和药物机制的系统级理解，我们对来自三个维度的数据进行了综合分析：属级肠道微生物群、粪便代谢物和表型数据。具体来说，鉴于 Pae-H 组的治疗效果似乎优于 Pae-L 和 SASP 组，我们选择了对照组、DSS 和Pae-H 组进行关联分析。首先，我们评估了层内相关性，包括肠道微生物群、粪便代谢物和表型之间的相关性；肠道微生物群和粪便代谢物；以及粪便代谢物和表型。我们使用相关系数大于 0.6 的数据构建包含三层的集成可视化网络。如图 7 所示，肠道微生物层中的 9 个分类群，比如乳球菌、乳酸杆菌、Akkermansia和拟杆菌，以及粪便代谢物层中的 33 种代谢物，比如 LCA、CDCA、DCA、isoLCA、乙酰肉碱和甘氨酸，被整合到网络中。在表型层中，我们整合了五个表型参数，比如结肠长度、IL-4、IL-6、IL-1β 和TNF-α。结果表明，LCA、isoLCA、DCA、HDCA、bHDCA和GDCA等六种BAs的水平与乳酸杆菌的丰度呈正相关。此外，LCA、TCDCA、isoLCA、DCA和CDCA与结肠长度呈正相关； LCA、TCDCA、isoLCA与IL-4呈正相关； LCA、TCDCA、DCA、CDCA与IL-6呈负相关； LCA和isoLCA与IL-1β呈负相关； LCA、TCDCA、isoLCA和CDCA与TNF-α呈负相关。综合网络为我们提供了关于 Pae 治疗 UC 机制的整体观点。

图7 Pae治疗UC的综合治疗机制。优势是与Spearman相关系数< -0.6（或>0.6）和p < 0.05的相关性。内层优势用蓝线表示，层间优势用红线表示。

UC是一种临床常见的炎症性肠病，以肠道炎症、血性腹泻和腹痛为特征，需要长期有效的药物治疗。 Pae 是一种广泛存在于牡丹根皮中的天然酚类化合物，牡丹是一种药用和食用植物，已被发现在治疗 UC 方面显示出潜力。一项研究的最新结果表明，Pae 干预后小鼠 UC 的临床症状可以显着改善，这鼓励我们进一步研究 Pae 改善UC 的机制。在本研究中，我们证实了 Pae 对 UC 的治疗作用，并进一步证明其机制与结肠炎症状态以及肠道微生物群和代谢物密切相关。我们的研究结果使我们能够构建一个综合网络来综合理解几种相互关联的 Pae 机制，以改善 DSS 小鼠模型中的 UC。

DAI是衡量 UC 程度和预后的一项指标，它是根据疾病体征和症状计算得出的，通常被认为是 UC 的标准指标。我们验证了 DSS 显着增加了 DAI。此外，与 DSS 组相比，Pae组的小鼠体重增加、结肠长度更长、粪便粘度更高、粪便中的血液更少，这导致 Pae 组的 DAI 显着降低。在结肠组织的组织病理学评估中，Pae 减轻了UC 小鼠的上结肠黏膜缺损、隐窝损伤、局部溃疡和炎症细胞浸润，从而恢复了肠上皮黏膜的完整性。因此，这些结果验证了 Pae 的治疗潜力。

越来越多的证据表明肠上皮屏障破坏和炎症在 UC 中的作用。 TJ 蛋白的变化会导致肠上皮屏障的破坏，这使得肠腔中的微生物能够促进异常的免疫反应，细菌抗原从粘膜中过度泄漏会逐渐降解 TJ。 TNF-α 通过诱导上皮细胞凋亡和改变 TJ 的结构和功能来损害肠屏障，而 IL-1β 已被证明可以增加人肠上皮细胞的 TJ 通透性。在 Caco-2 细胞中，IL-6通过 PI3K 和 MEK/ERK 通路调节TJ 通透性，IL-6 过表达小鼠的肠粘膜表现出 TJ 蛋白表达增加，这与细胞旁路呈负相关。另一方面，IL-4 已被证明可降低 T84 细胞单层的上皮屏障功能。因此，重建肠道屏障的完整性可能是介导UC 炎症抑制的有益策略。在我们的研究中，我们证实口服 Pae（50 或 100 mg/kg）可降低炎性细胞因子的表达并增加 TJ 蛋白 ZO-1 和Occludin 的表达，这表明了Pae 恢复上皮屏障的结构和功能以减轻 UC 影响的机制。

以往的多项研究表明，肠道菌群在UC的发病机制中起着关键作用，肠道菌群的变化与肠黏膜的修复、炎症反应的改善和免疫力的增强有关，从而导致疾病的缓解甚至治愈。在本研究中，我们证明了用 Pae 或SASP 治疗的 UC 小鼠肠道微生物组成发生了显着变化，这表明 Pae 对DSS 诱导的 UC 的保护作用可能与肠道微生物群的调节有关。这些观察结果与之前的报告一致，表明重新编程肠道微生物群的平衡可以改善 UC。值得注意的是，Pae处理显着增加了乳酸杆菌和拟杆菌的丰度。具体而言，已知乳酸杆菌和拟杆菌可通过促进肠上皮细胞 TJ 蛋白的表达、减少上皮细胞的凋亡和调节肠粘液层的厚度来增强肠屏障功能。有研究支持 Pae 可能通过增加乳酸杆菌和拟杆菌的丰度来减少 UC 小鼠中 DSS 诱导的肠道炎症的可能性。我们还观察到 DSS 诱导的 UC 后致病菌（如大肠杆菌-志贺氏菌）显着升高，这与另一项研究的结果一致。埃希氏菌-志贺氏菌是曲霉属的典型属（包括产生 LPS 的革兰氏阴性菌），被认为会导致 Th17/Treg 转化失衡，从而破坏肠道免疫稳态。其他研究表明，大肠杆菌与结肠黏膜上皮细胞的粘附与促炎细胞因子呈正相关，导致炎性细胞因子的高表达，从而破坏肠道屏障的完整性。因此，在我们的研究中观察到的潜在有益菌的增加和致病菌的减少表明，Pae可以恢复肠道微生物群以维持内环境的稳定性和功能。

有证据表明，肠道微生物群组成的改变可能会调节代谢途径，从而影响能量和粘膜免疫稳态。因此，我们分析了粪便代谢物谱，以进一步了解与 UC 相关的宿主微生物群相互作用。在这种情况下，我们的结果表明，在 DSS 诱导的UC 小鼠中，BA、有机酸和脂肪酸的水平显着降低，并且在 Pae 处理后，所选代谢物的改变显着逆转。尤其是Pae处理后UC小鼠粪便中次级BAs DCA、LCA和CDCA的浓度显着升高；然而，初级BAs CA浓度的变化并不显着，这可以通过小鼠的个体差异或其代谢物的复杂性来解释。尽管如此，这种变化的总体趋势与 BAs在UC 中的充分表征的作用是一致的，有证据表明 Pae 在逆转它们的生产方面具有潜在作用。

先前的研究还表明，未结合和次级 BAs 的缺失会导致法尼醇 X 受体 (FXR) 的激活，这可能会损害抗炎途径和肠道屏障功能，最终导致炎症性肠病的发病机制。此外，DSS 诱导的UC 已被证明通过抑制 FXR-FGF15 信号通路的激活来促进结肠中 BA 的积累。回肠中的 FXR 先前也被证明可以激活 FGF15 的表达，FGF15 进入肝肠循环，与 β-KLOTHO 介导的 FGFR4 结合并下调 CYP7A1 的表达，从而抑制 BAs 的合成。在我们最近的研究中，我们认为 Pae 调节 UC 中BAs 代谢途径的机制可能是通过调节肝脏FXR-SHP/LRH-1 和回肠 FXR-FGF15 途径，进而影响 CYP7A1 的表达，从而增强 BA 的合成。在本研究中，我们证明在肝脏中，FXR 和 FGF15 的表达在DSS 组小鼠中呈下降趋势，而在 Pae 给药后呈上升趋势。 Pae干预还增加了FXR mRNA、FGF15 mRNA和SHP mRNA的表达，并下调了LRH-1 mRNA的表达。在回肠，Pae 趋向或显着逆转 DSS 诱导的FXR 和 FGF15 表达变化，从而抑制 CYP7A1 表达。我们进一步证明 DSS 组回肠中的 FGF15、β-KLOTHO 和FGFR4 mRNA 水平显着降低。 Pae干预后FGF15和β-KLOTHO mRNA水平显着升高，FXR和FGFR4 mRNA表达有升高趋势，表明Pae给药后回肠组织中BAs的合成可能受到抑制。

为了全面了解 Pae 改善 UC 的机制，我们使用 Spearman 的层次相关方法构建了一个关联网络，其中包含有关 UC 小鼠属级肠道微生物群、粪便代谢物和表型的数据。乳酸杆菌的丰度与 LCA 和CDCA 水平的升高相关，已被用于展示在动物模型中对结肠炎的治疗效果。乳酸杆菌是参与 BA 解偶联的主要细菌属，它通过 CYP7A1 介导的 7α-脱羟基化将未偶联的初级 BAs（例如 CDCA）转化为次级 BAs（例如LCA），这表明 Pae 可能间接增加粪便次级 BAs（例如, LCA) 水平通过促进相关肠道菌群 (例如乳酸杆菌) 的生长。此外，升高的BA 水平与炎症反应密切相关。 BAs 可以直接作用于上皮细胞以调节促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1β和 IL-6 的产生，这表明 BAs 可能会通过调节炎性细胞因子来改善肠道微生物群的破坏，从而改善UC的肠道功能。综上所述，三维关联网络表明，Pae 可能通过调节 BAs 的组成来治疗 UC，进而通过增加益生菌的比例和减少病原菌来改善肠道屏障功能和微生物组成，从而减少临床UC小鼠的肠道炎症症状。

总之，我们的研究支持表明 Pae 显着改善 UC 引起的结肠损伤的研究结果，并证明 Pae 通过恢复肠道菌群失调和调节代谢紊乱以预防 DSS 诱导的 UC 症状来保护肠粘膜完整性。

结论

总之，我们的研究首次证明Pae 通过干扰肠道微生物和粪便代谢物来逆转DSS 诱导的小鼠UC。本研究表明，Pae治疗增加了UC 小鼠粪便中乳酸杆菌的丰度，从而间接激活了与BAs 合成相关的肝脏FXR-SHP/LRH-1 和回肠FXR-FGF15 通路，从而干预CYP7A1的表达、BAs的限速酶，从而恢复粪便BAs 的代谢（例如DCA、LCA与CDCA）并最终改善DSS 诱导的肠道屏障功能破坏和结肠炎症。总之，我们的研究结果提供了一种新的Pae 对抗UC 的生化机制，为开发Pae 作为治疗UC 的临床药物奠定了基础。

https://www.mdpi.com/2218-1989/12/10/956

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