该病的难治性贫血伴原始细胞增多型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆，但骨髓中原始细胞小于20%，而急性白血病骨髓中以原始细胞为主，可通过骨髓象检查与白血病进行鉴别。

巨幼细胞贫血有时可与白血病混淆，但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、维生素B12治疗有效。

血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无慢性髓细胞白血病的典型改变。

常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现，粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。

原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与慢性髓细胞白血病混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比慢性髓细胞白血病少，多不超过30x10^9/L，NAP(中性粒细胞碱性磷酸酶)阳性。

淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。明确病因，根据具体症状可鉴别。

侵犯骨髓的小B细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血病易混淆，前者除具有原发病淋巴瘤的病史外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与慢性淋巴细胞白血病不同。

多见老年患者，白细胞数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的带核仁的幼稚淋巴细胞。

多数为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，易于鉴别。