原标题：第三讲　临床医学科研中常见的误差及其控制

临 床 科 研 基 本 方 法

第三讲 临床医学科研中常见的误差及其控制

董 卫 中国医科大学第一临床学院临床流行病学教研室

临床医学研究是通过对患者的观察来揭示疾病的客观规律,但所获得的结果往往偏离客观事实。因为临床科研观察的病例数量(样本量) 有限,在病例的选择、分组、测量等过程中难免与研究对象的全体(总体)存在一定的误差,这将不同程度的造成假象,导致错误的结论。临床科研设计的目的之一是正确的估计误差或将误差控制在一定限度内,使临床研究结果基本上反映客观真实情况。本节介绍临床科研常见的误差及其控制方法。

1 误差的概念及其特点

在临床研究中,我们称研究对象的全体为总体(population) , 总体的数量非常大。从研究的总体中随机(并非随便) 抽取的极小部分称之为样本( sample) 。误差(error) 是样本的结果与总体的结果之间的差异。误差分二种:一种是自然误差,又称之为抽样误差、机遇(chance) ,它是样本的结果与总体的结果之间自然存在的差异,是在样本抽取过程中或由机会产生的,其特点:它的存在不以研究者的主观意愿所决定,不能被消除,只能用统计学方法估计或增加样本量使其缩小。另一种是人为误差,又称之为系统误差、偏倚(bias) ,它是样本结果与总体结果之间人为造成的差异,主要是由于研究者的设计不严谨。如:未随机分组,使观察组与对照组在某些非研究因素方面不均衡等造成;或由于研究执行者在实施研究中的技术错误(如仪器、试剂未校正等) 所造成;或是因受试对象的依从性(指对临床研究的合作程度) 不好等原因造成的样本与总体结果之间的差异。偏倚的特点是:通过严谨的临床科研设计、严格的实施措施以及加强受试对象的依从性等可以被消除。

2 临床科研常见的偏倚

在临床研究中,最常见的偏倚有三大类:

2.1 选择偏倚(selection bias) 指在临床研究中由于选择对象的方法不当,或在研究过程中发生样本变异而使研究结果偏离了真实情况。在临床病因及治疗研究中,选择观察组和对照组时,不随机分组易产生此种偏倚。例如:评价一种药物疗效,若对照组的病情重于观察组,其药物疗效观察结果可能两组差异非常显著,而客观事实该药疗效并非那么好,是由于两组病情差异所造成的假象,导致错误的结论。在临床研究中,还应特别注意“非同期对照偏倚”、“失访偏倚”和“领先时间偏倚”等。

2.2 测量偏倚(measurement bias) 又称之为观察性偏倚或信息偏倚,指在收集资料阶段对两组或几组所采用的观察方法或测量方法持续不一致所发生的组间差异。例如询问病史时易产生“回忆偏倚”; 向患者或家属调查既往史时易产生“家庭信息偏倚”; 在临床病案统计中易产生“临床资料遗漏偏倚”; 或由于某些临床诊断方法价格昂贵、不安全等,患者拒绝检查而产生“不接受测量偏倚”等。在临床研究中,还应特别注意“不敏感测量偏倚”和“测量仪器偏倚”。

2.3 混杂偏倚(confounding bias) 指由一个或几个变量(混杂因子) 导致掩盖或扩大了暴露因子与疾病的真实联系。混杂因子是指一个与暴露和疾病都有联系的因子,它既是所研究疾病的独立危险因子,在非暴露组中它也必须是一个危险因子。例如,在吸烟与肺癌关系的研究中,年龄是一个混杂因子,因为年龄既是肺癌的危险因子,年龄也与吸烟有联系。若不注意年龄这一因素,则有可能夸大或缩小吸烟与肺癌的关系。

混杂偏倚又分为正混杂偏倚(指由于混杂因子的作用,夸大了暴露因子与疾病的联系) 和负混杂偏倚(指由于混杂因子的作用,缩小了暴露因子与疾病的联系) 。

3 偏倚的控制方法

在临床研究中偏倚可能产生在研究过程中的任何一个环节,研究者应充分了解和估计可能产生的偏倚,防范于未然,否则将前功尽弃。控制偏倚主要采取以下措施。

3.1 严谨的科研设计 多数偏倚的产生与设计有关,因此在实施临床研究之前应进行严谨的科研设计,如:(1) 选择研究对象有严格的诊断标准、入选标准、排除标准、疗效判断标准等; (2) 调查表的设计应既具备所有的必备项目又不能过于繁杂,还要注意应使被调查对象能肯定回答是与否; (3) 实验室检查项目要做好质量控制,使结果特异、灵敏、准确。

3.2 采用随机化法(详见第二讲) 。

3.3 采用盲法(详见第二讲) 。

3.4 配比 选择已知混杂因子与观察组病例相同的对照称谓配比,其意义是可增强两比较组的可比性,减少混杂偏倚。配比时应选择重要的非研究因素,如年龄、性别、病情轻重等进行配比,须注意的是: (1) 配比项目不宜太多,否则难以找到对照; (2) 不能将研究因素进行配比。配比可分为个体配比和频数配比。个体配比指每个观察患者有一个或几个对照。最常用的是1 :1配比,即一个患者:一个对照。如果病例较少,可采用1 :2 或1 :3 、1 :4 配比。频数配比也称之为成组配比,就是选好一组病例后,根据一个或几个已知的混杂因素选择与病例组分布相同的一组对照。

3.5 限制 在临床研究中,要使观察组与对照组除研究因素外,其他研究因素完全相同很难办到,但可以对选择研究对象的某些条件加以限制。如:性别、年龄、病情等。限制了研究对象的条件,可以控制混杂因素,但同时,限制也影响研究结果在一般患者群体中的代表性,如:研究了“影响40 岁以上男性心肌梗塞患者的预后因素”,由于限制了年龄和性别,其结果就不能推论到所有的心肌梗塞患者。

3.6 分层 指将资料按可能混杂因子进行分层,然后分析。如:要比较两个医院胃癌手术的病死率,未分层的结果:甲医院病死率为4 %(24/ 600) ,乙医院病死率为2. 66 %(32/ 1200) ,似乎乙医院胃癌手术的病死率低。但如果考虑到术前分期因素进行分层比较,则两医院的手术病死率相同(见表1) 。

3.7 标准化 从上例看出,由于两组内部构成的差别而影响两个率比较的结果,此时应加权调整,使两个率可比称为标准化。

3.8 多因素分析 由于计算机应用的普及,目前对临床疾病的多种因素分析方法广泛应用于临床研究中,如Logistic、Cox 回归模型分析等,既可处理混杂因素又可从复杂的诸多因素中筛出主要的危险因素或预后因

《辽宁医学杂志》2000年 第14卷 第3期

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