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全文开端第一个词就是“无菌保证水平”，这是整篇指导原则的核心，也说明了现在审评机构对于灭菌工艺筛选的重视。后文大量罗列国内外的参考文献，先国内，再国外。列举的这些，推荐大家阅读其中两个，美国注射剂协会( Parenteral DrugAssociation，PDA) 的系列技术报告1号《湿热灭菌程序的验证：灭菌程序的设计、开发、确认及日常监控》及欧洲EMA2019 年发布的《制剂、原料药、辅料和内包材灭菌指南》。前者从灭菌科学讲起，继而引出种种概念，逐渐让人理解现在灭菌工艺选择和验证方式的原理和科学依据，可以说的世界各国制定法规都首先要参考的根本性指南。后者则是现在世界上最先进的应用性指导原则，对不同种类产品，不同的灭菌方式，以及如何选择灭菌方式，都有详尽科学的阐述。打个比方，PDA的报告是九阴真经的上卷，讲内功的；EMA的指南就是九阴真经的下卷，讲招式的。二者齐读，奇经八脉都可打通。另外推荐一个没有被CDE列出的指南，即日本厚生省的《通过最终灭菌方法生产无菌药物的准则》。这个日本的指导原则可以说是对EMA指南补充得恰到好处，其对“基于产品特性的灭菌工艺”这一点如何应用，讲得比EMA指南更加具体，且有实例。那么为什么CDE撰写的时候唯独没有参考日本的指南呢？这是因为日本灭菌工艺选择的思路比较特殊，其没有决策树这个概念，这与CDE的根本理念不符。另外，“基于产品特性的灭菌工艺”这一点，在国内被简化成了“残存概率法”。因此，日本的指南，CDE是真的没怎么参考。

至于国内这个《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》，我的理解就是速成版的九阴真经，就是周芷若练了几个月学会了九阴白骨爪那一版。这是黄蓉考虑到迅速提高将士战斗力的需要，殚精竭虑写出来的。国内版的灭菌指导原则也是CDE专家考虑到国内的接受能力，将EMA的指南加以简化，弄出来的速成版。那么这个速成版简化了哪些内容呢？我们后文一一阐述。

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1. 灭菌工艺的概述

本文重点对注射剂常用的灭菌工艺(即湿热灭菌工艺)的研究和验证进行阐述。其他无菌药品如无菌原料药、滴眼液和无菌半固体的研究和验证过程中，一定程度上可参考本指导原则，同时基于产品、剂型、工艺的特性，还会涉及其他方面的考虑。

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简化的两个点，剂型范围和灭菌方式。EMA的指南包含了制剂、原料药、辅料和内包材灭菌，国内指南是配合注射剂一致性评价的大背景出台的，对该项工作进行指导。因此只包括注射剂和湿热灭菌。其他剂型的研究和验证，在理念上可以参考，在实操上还是多读读国外其他指南的好。

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2. 湿热灭菌工艺的研究

2.1 注射剂灭菌工艺选择的决策树

图1 注射剂灭菌工艺选择的决策树

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简化的又一个点。EMA的指南包含了三个灭菌决策树，除了水溶性产品的决策树外，还包括干粉产品、非水溶性液体或半固体产品的决策树以及容器的灭菌选择决策树。

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指导原则中注射剂灭菌工艺选择的决策树与其他国家或地区执行的决策树存在一些差异: EMA 指南的灭菌决策树将《欧洲药典》5.1.1灭菌条件( ≥121 ℃，≥15 min)作为第一个可行的选择，其次是标准灭菌时间(F0)≥8min的灭菌工艺，无过度杀灭工艺的选择项。美国FDA 指南的决策树是以过度杀灭工艺作为第一个可行的选择。PDA 的报告中过度杀灭工艺被定义为“一个被灭菌产品获得F0PHY( 物理杀灭时间) 和F0BIO (生物杀灭时间)至少为12 min 的灭菌程序”，其他的灭菌程序被定义为“基于产品特性的灭菌工艺”，但是并未规定具体F0值。由于我国自7号文实施之后，业界均已经广泛接受了7号文对2种湿热灭菌的定义，且已经过很长时间的实践，相关的研究和验证要求如果足够完善，也能够有效保证工艺的无菌保证水平，因此指导原则仍建议沿用原来的定义，仅在研究和验证要求内容上进行了调整。

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这部分内容信息量非常大，讲的是灭菌决策树制定时的考虑。回顾一下历史，其实灭菌决策树这个概念远比我们想象的要年轻，他首先是来自于99年欧盟《药物开发指导原则》的一个附件。后来在2007年国家审评中心的霍秀敏老师在CDE网站上发表的一篇文章，首次介绍了欧盟的灭菌方法选择决策树。当时的决策树是这样的：

这个决策树也是2019版EMA指南的灭菌决策树。与国内最终确定的决策树相比，121℃，15min是首选。我怀疑这个条件来自于PDA另一篇技术报告中所提到的“半周期法”。这种方法是在灭菌柜冷点的位置放置了初始细菌计数为106 CFU的生物指示剂，其灭菌时间是所有生物指示剂死亡时间的两倍。初始细菌计数为106 CFU的生物指示剂的存活概率在7 min时为10％，在8 min时为1％，因此（7 min至8min）×2=14min至16min，平均值即15min。CDE的专家将这个首选条件变更为F0>12的过度杀灭，我是非常赞成的。F0>12本身已经是过度了，F0>15实属过度的过度，没有必要。

另外就是7号文对2种湿热灭菌的定义，F0>12的过度杀灭法及8